正常HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者肝纤维化进展

编者按：近来，已有多项研究表明，HBV 在ALT正常HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(以前认为是免疫耐受期的患者)中，DNA水平较高，患病风险较高。

南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队在EASL2023摘要中也发表了一项研究，说明ALT正常，病毒载量高。（HBV DNA ≥ 6 log10 IU/mL）HBV阳性慢性乙型肝炎患者中，HBV较低 DNA水平(6 - 7 log10 IU/mL）尤其是更严重的肝纤维化，≥30岁的患者中。最近，这项研究正式发表在Virology上。 在Journal杂志上，肝霖君带你详细讲解相关研究结果。

研究方法：

多中心回顾性研究共计622例ALT正常(低于标准值上限)[ULN]）、HBV DNA水平较高（HBV DNA ≥ 6 log10 IU/mL）HBeAg阳性慢性乙肝病人。ALT ULN是男性35 U/L，女性25 U/L。选择APRI、FIB- 4、瞬间弹性成像识别显著的肝纤维化和肝硬化；一些患者进行肝活检，并使用Scheuer评分系统来确定肝纤维化的分期。（S）。显著的肝纤维化概念：APRI ≥ 1.5；或FIB-4 ≥ 3.25；或者肝硬度值（LSM）≥ 8 kPa；或肝组织学≥ S2。肝硬化的定义：APRI ≥ 2.0；或FIB-4 ≥ 6.5；或LSM值 ≥ 11 kPa；或者肝纤维化4期。

根据HBV DNA水平将病人分为3组：

· HBV DNA低水准（6 log10 IU/mL ≤ HBV DNA < 7 log10 IU/mL）；< 7 log10 IU/mL）；

· HBV DNA中水准（7 log10 IU/mL ≤ HBV DNA < 8 log10 IU/mL）；< 8 log10 IU/mL）；

· HBV DNA高水准（HBV DNA ≥ 8 log10 IU/mL）。

不同HBV DNA水平患者的临床特点：

总体中位年龄为33.0岁，男性占57.9%。其中HBV DNA低、中高水平病人的比例分别为18.8%。、52.1%和29.1%。与HBV DNA中、与高水平的病人相比，HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）病人的年龄，男性比例，AST、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（Tbil）水平明显更高（P 均< 0.05）；而且血小板总数（PLT）、白蛋白（ALB）而且HBsAg水平明显较低。（P 均< 0.05）。< 0.05）；而血小板总数（PLT）、白蛋白（ALB）以及HBsAg水准均显着更低（P 均< 0.05）。

不同HBV DNA水平患者的临床特征比较

研究结果：

一、HBV 肝纤维化与肝硬化的DNA水平分析

1. 在慢性乙肝病人病毒载量较高，HBV 肝纤维化和肝硬化在DNA低水平患者中的风险较高。

病毒载量较高（HBV DNA ≥ 10^6 IU/mL）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，HBV DNA中（7 - 8 log10 IU/mL）、高（≥ 8 log10 IU/mL）相对于水平的病人，HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）患者肝纤维化指标，如APRI（P < 0.001）、FIB-4（P < 0.001和LSM值（P = 0.086)都比较高。< 0.001）、FIB-4（P < 0.001）和LSM值（P = 0.086）均更高。

不同HBV DNA水平患者肝纤维化程度较高

与HBV DNA中、与高水平病人相比，HBV 低水平的DNA（6 - 7 log10 IU/mL）病人中有明显的纤维化纤维化（24.8% vs. 9.9% vs. 3.3%, P < 0.001）< 0.001）和肝硬化（7.7% vs. 2.5% vs. 1.1%, P = 0.004）患者比例明显较高（图A-B）。接受肝活检（n = 66)病人中，HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）患者显著肝纤维化(72.7% vs. 34.1% vs. 14.3%, P = 肝硬化(18.2%)和0.009 vs. 2.4% vs. 0%, P = 0.009)比例仍然显著提高。

总人群中，不同HBV 显著的DNA水平和纤维化（A）和肝硬化（B）的比例

2. 在慢性乙肝病人病毒载量较高，HBV DNA低、中等水平是肝纤维化患者的独立危险因素。

Logistic多因素回归分析显示，HBV 低水平的DNA（OR 4.968, 95%CI 1.706 - 14.473, P = 0.003和中等水平（OR 3.095, 95%CI 1.165 - 8.222, P = 0.023)是肝纤维化显著的独立危险因素。

临床因素分析与病人显著肝纤维化有关。

对于不同的HBV，年龄是不同的。 肝纤维化和肝硬化对DNA水平患者的影响

1. 在≥ 在30岁的病人中，HBV 肝纤维化和肝硬化在DNA低水平患者中的比例较高。

把病人按年龄计算< 30岁和≥ 30岁分层。< 30岁和≥ 30岁分层。在年龄< 30岁的患者中< 30岁的患者中，HBV DNA低、APRI中、高水平患者、FIB-4、与显著肝纤维化和肝硬化的LSM值相似。（P 均 > 0.05）。

在年龄≥ 30岁的患者中，与HBV DNA中、与高水平的病人相比，HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）患者APRI、FIB-4和LSM都显著更高。（P 均< 0.05 ）；且< 0.05 ）；且在HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）病人中有明显的肝纤维化（26.0% vs. 11.1% vs. 2.3%, P < 0.001）< 0.001）和肝硬化（9.0% vs. 3.0% vs. 0.8%, P = 0.003）所有患者的比例都显著增加。

在≥ 在30岁的病人中，不同的HBV 显著的DNA水平和纤维化（E）和肝硬化（F）的比例

2. 在≥ 在30岁的病人中，HBV DNA低、中等水平是肝纤维化的独立危险因素。

多因素Logistic回归分析说明，在年龄方面< 30岁亚组中，HBV 患者显著肝纤维化与DNA水平无关。但是< 30岁亚组中，HBV DNA水准和患者的显着肝纤维化无关。但在≥ 30岁亚组中，HBV 低水平的DNA（OR 8.618, 95% CI 1.836 - 40.458, P = 0.006）和中等水平（OR 6.487, 95% CI 1.489 - 28.255, P = 0.013）肝纤维化是显著的独立危险因素。。

≥ 30岁的病人有明显的肝纤维化临床因素分析。

肝霖君有话要说：

多中心研究分析显示，ALT正常，病毒载量较高。（HBV DNA ≥ 6 log10 IU/mL）HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人中，HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）患者显著肝纤维化率较高，HBV率较低。 肝纤维化是DNA水平的一个独立危险因素，尤其是在肝纤维化方面。≥ 在30岁的病人中。

HBV在这项研究中 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）患者ALT、AST、ALP、GGT和Tbil水平显著提高，提醒HBeAg阳性慢性乙肝患者，这类病毒载量较高，HBV 低水平DNA(6) - 7 log10 IU/mL）病人可能会有抗HBV免疫应答激活，根据新版指南，它可能不属于“真正的免疫耐受期”，更可能是ALT正常免疫活动期，或者是从免疫耐受期到免疫活动期的转变期。它应该被称为“HBeAg阳性感染的不确定期”。近日，EASL204摘要中发布的一项研究结果也证实了这一假设。根据加拿大的研究，这种“免疫耐受期”患者(和这项研究一样，患者的HBV DNA ≥ 6 log10 IU/mL）从5年到10年间，免疫活跃期的比例分别为38%和61%。

因此也警告我们要注意准确地判断血清HBV“真正的免疫耐受期” DNA阀值。在此之前，庄辉教授、窦晓光、陈恩强教授一致认为，HBV可以判断免疫耐受期。 也许DNA阀值应该越高越好。

另外，根据年龄分层分析，≥ HBV在30岁的人群中 DNA低、中等水平与明显的肝纤维化成正相关，根据新版指南也建议这类病人及时接受抗病毒，改善长期结局。

参考文献：

Wang J, Zhu L, Zhang Z, et al. Lower HBV DNA level is associated with more severe liver fibrosis in HBeAg-positive chronic hepatitis B with normal alanine transaminase[J]. Virol J. 2024, 21(1): 127.

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