一半以上未治疗的患者处于不确定期，近60%的患者存在明显的肝组织变化。

编者按：

近几年来，关于不确定期病人的证据不断积累，多项研究证实，不确定期乙肝病人易发生分期变化，疾病进展风险高。

近日，深圳市第三人民医院的陈军教授团队也报道了乙型肝炎患者不确定期的疾病进展情况，确认在未经医治并且接受肝活检慢性乙型肝炎病人中有超50%处于不确定期，这些不确定期慢乙肝患者中近60%肝组织学有明显的变化。（≥ G2和/或≥ 年龄在S2中≥ 40岁、血小板（PLTs）ALT水平不高，超过正常值上限。（ULN）都是乙型肝炎病人在不确定期发生显著肝组织学变化的独立危险因素。

研究方法：

本次回顾性研究包括深圳市第三人民医院至少1532例肝活检和成年人(> 18岁）、HBsAg阳性超过6个月且无抗病毒的慢性乙型肝炎患者。肝活检前6个月内乙型肝炎与抗原、抗体、抗体、HBV DNA水平，ALT水平稳定。

按照美国肝病研究协会2018年指南（AASLD 2018年提出的临床分期标准将慢性乙型肝炎患者分为免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期和HBeAg阴性免疫活动期。ALT标准值上限（ULN）为男性35 U/L，女性25 U/L。根据HBeAg状态、ALT水平和HBV水平，不同时符合4期病人的不确定期， DNA水平，将不确定期病人进一步分为不确定期A-D组。

按AASLD执行 2018临床分期和不确定的分组指南定义

选择Scheuer评分系统来评估肝组织炎症和肝纤维化。肝脏组织炎症可分为G0。 - G4级肝纤维化分为S0级 - S4级。肝脏组织发炎≥ G2被定义为肝组织发炎、肝纤维化。≥ 定义为显著肝纤维化，肝组织发炎。≥ G2和/或肝纤维化≥ S2被定义为肝组织学的显著变化。

研究结果：

1. 慢性乙肝病人中未治疗的患者不确定期有53.13%处于不确定期。

病人平均年龄为38.09 ± 9.07岁，男性占69.97%，7.70%的患者处于免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活跃期、非活跃期和HBeAg阴性免疫活跃期。（n = 118）、12.86%（n = 197）、20.69%（n = 317）及5.61%（n = 86），另有53.13%（n = 814）的患者处在不确定期。不确定期A、B、C、在7.62%的情况下，D组患者的比例是、19.66%、37.35%和35.38%。

慢性乙型肝炎患者临床分期患者比例不同

不确定期C组和D组患者的年龄明显大于不确定期A组和B组。不确定期B组患者的ALT、AST、总胆红素（TBIL）、HBsAg、HBV DNA水平明显高于其它3组。

不同亚组患者的临床特点不确定，n（%）(部分截图)

2. 近60%的不确定期病人肝组织学有明显的变化。

慢性乙肝患者中有1532例，分别为38.12%、明显肝组织发炎、明显肝纤维化和明显肝组织学变化的患者有48.24%和58.94%。

HBeAg阳性免疫活跃期、非活跃期、HBeAg阴性免疫活跃期和HBeAg阴性免疫活跃期不确定期在病人中，肝组织学疾病进展的患者比例分别为：

Ÿ 肝组织炎症明显：22.03%、84.26%、11.04%、73.26%和36.12%；

Ÿ 肝纤维化：27.97%、60.91%、38.49%、66.28%、50.00%；

Ÿ 肝组织学的显著变化：37.29%、86.80%、40.69%、82.56%、59.95%。

不确定期A、B、C、在D组中，肝组织疾病进展的患者比例分别为：

Ÿ 肝组织炎症明显：56.45%、48.75%、22.70%、38.89%；

Ÿ 肝纤维化显著：59.68%、48.12%、44.08%、55.21%；

Ÿ 显着肝脏组织改变：66.13%、65.62%、51.32%、64.58%。

肝脏活检显示不同临床分期慢性乙肝肝组织学变化情况

3. 年龄超过40岁，PLT水准更低、ALT病人水平较高，病情进展风险明显增加。

年纪≥ 40岁、PLT ≤ 150 × 109/L、ALT ≥ 1 在ULN不确定期患者中，肝组织学明显变化的比例明显高于年龄。< 40岁、PLT > 150 × 109/L、ALT < 1 患者ULN（P 均 < 0.05）。< 1 ULN的病人（P 均 < 0.05）。

在不确定期患者中，年龄不同，PLT、ALT水准病人有明显的肝脏组织学改变（≥G2/S2）的患者比例

（注：aP < 0.05,< 0.05, bP < 0.001< 0.001）

无论年龄是否超过40岁，与PLT无关。 > 150 × 与109/L的不确定期病人相比，PLT ≤ 150 × 109/L患者肝组织发炎、肝纤维化和肝组织学变化的比例明显较高。（P 均 < 0.001）。< 0.001）。

比较不同的PLT年龄，不同的年龄病人的水平不确定期≥G2、≥S2、≥G2/S2患者比例(注：bP < 0.001< 0.001）

在≥ 在40岁的不确定期病人中，ALT ≥ 1 显著肝组织发炎、显著肝纤维化和显著肝组织学变化的ULN患者比例明显高于ALT < 1 ULN组（P 均 < 0.001）。< 1 ULN组（P 均 < 0.001）。

比较年龄不同，年龄不同在不确定期患者中，ALT水平≥G2、≥S2、≥G2/S2患者比例(注：bP < 0.001< 0.001）

4. 年龄超过40岁，PLT水平较低，而且ALT水平较高均为不确定期病人发生显著肝组织改变的独立危险因素。

多因素logistic分析显示，年龄≥ 40岁（aOR, 1.44; 95%CI: 1.06 - 1.97; P = 0.02），PLT ≤ 150 × 109/L（aOR, 2.99; 95% CI: 1.85 - 4.83; P < 0.0001），ALT ≥ 1 ULN（aOR, 1.48; 95% CI: 1.08, 2.05, P = 0.0163)是不确定期患者肝组织学明显变化的独立危险因素。< 0.0001），ALT ≥ 1 ULN（aOR, 1.48; 95% CI: 1.08, 2.05, P = 0.0163）是不确定期患者显着肝组织学改变的独立危险因素。

不确定病人显著肝组织学变化的预测因素

肝霖君有话要说：

这项研究发现，肝活检证实，大约60%的未治愈的不确定期患者有明显的肝组织学变化，年龄变化。≥ 40岁是乙型肝炎病人在不确定期发生显著肝组织学变化的独立危险因素之一。近期对30岁以下未治愈的年轻慢性乙型肝炎患者进行长期随访也表明，近30%的年轻患者处于不确定期，而持续不确定期可能与疾病进展有关(相关链接:近30%未治愈的年轻慢性乙型肝炎患者处于灰区，持续灰区和qHBsAg动态变化可能与疾病进展有关)，提醒不确定期患者，或许不能根据病人的年龄来考虑是否开始抗病毒，建议必要时接受肝活检，确定病情进展，及时开始抗病毒。

最近也有很多数据显示，不确定期慢性乙型肝炎患者开始抗病毒的长期好处明显，其肝硬化或肝癌的风险明显低于未接受抗病毒治疗的患者。我们也期待更多的前瞻性研究来检验抗病毒对不确定期慢性乙型肝炎患者的长期好处，改善患者的长期结局。

参考文献：

Huang DL, Cai QX, Zhou GD, et al. Liver histological changes in untreated chronic hepatitis B patients in indeterminate phase[J]. World J Hepatol. 2024, 16(6): 920-931.

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