东北师范大学宋振波团队：揭示促进乳癌进展的新机制

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作者：Jerry

介绍：研究证实上皮间充质转换(epithelial-mesenchymal transition, EMT)还有癌症干细胞(cancer stem cell, CSC)样本特征有利于癌症转移。近几年来，睾丸特异性蛋白酶50 (TSP50)已经被确定为愈后因素，并且参与了肿瘤的调节。但是，TSP50在维持EMT和CSC样特性方面的作用和分子机制尚不清楚。

7月20日，在期刊上，东北师范大学宋振波研究团队《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》标题为“TSP5050” facilitates breast cancer stem cell-like properties maintenance and epithelial-mesenchymal transition via PI3K p110α mediated activation of AKT signaling pathway"研究论文，这项研究证实了TSP50对EMT和CSC样特征的推动依赖于PI3K p110α。这项研究揭示了TSP50促进乳腺癌进展的新机制，这可以为基于TSP50的乳腺癌治疗策略提供新的见解。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-0318-4#Sec322

背景知识

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乳癌是世界上女性中最常见的恶性肿瘤之一，对她们的健康构成严重威胁。目前乳腺癌最重要、最成功的治疗方法是化疗、放疗和手术。但是，当被诊断为乳癌时，20%-30%的患者已经远距离转移，这使得他们的生存机会减少了74%。所以，识别关键生物标志物，了解乳腺癌复发的潜在因素，可以鼓励开发新的治疗和诊断方法，从而促进乳腺癌的治愈。

肿瘤干细胞是细胞层次的组成部分，具有自我更新能力和异常分化潜力等肿瘤干细胞的特点。CSCs作为恶性肿瘤进展的关键驱动因素，与肿瘤的发生、转移、耐药性和复发性密切相关，可能是肿瘤治疗的严重障碍。由睾丸特异性基因TSP50编码的一种与丝氨酸蛋白酶同源的蛋白质。TSP50作为一种原癌基因，除了正常睾丸外，在大量恶性乳腺癌组织中被不恰当地重新激活。TSP50可以刺激各种肿瘤细胞的生长，但是TSP50对csc样特征的影响还不清楚。EMT的复杂生物学过程将上皮细胞转化为具有间充质表形的细胞。研究发现，EMT不仅影响胚胎发育和伤口修复，而且直接影响肿瘤的侵袭性、转移性和干燥性。通过触发EMT，TSP50可以促进胃癌的入侵和转移。乳腺癌细胞的转移和入侵也受到TSP50的控制。TSP50对乳癌EMT的潜在影响尚不清楚。许多研究发现，AKT通道是EMT和CSCs表型的关键调整因素。但是，TSP50对AKT信号通道的影响以及对CSC样特征和EMT在乳癌中的进一步影响还没有得到研究。

促进乳腺癌细胞转移的TSP50和EMT

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乳腺癌病人死亡的主要原因是转移。所以，研究人员探讨了TSP50在乳腺癌转移中的作用。根据伤口修复的研究结果，与细胞修复伤口相比，表达TSP50的乳腺癌细胞更快。但是，TSP50敲低乳腺癌细胞表现出相反的行为。与TSP50敲低相比，TSP50过表达显著地促进了细胞迁移和入侵，对转移和入侵的研究表明。另外，研究发现EMT细胞具有csc样特性，而csc则表现为间充质样表。研究人员对TSP50在EMT调节乳腺癌细胞方面的作用进行了进一步研究。对EMT相关标志物的表达进行了蛋白质免疫印迹测试，数据显示，当TSP50在乳腺癌细胞中表达时，E-与MMP9相比，cadherin蛋白水平明显下降，、Slug和Snail蛋白水平大幅上升。TSP50基因敲除的乳腺癌细胞E-cadherin蛋白水平与对比细胞相比显著提高，MMP9、Slug和Snail蛋白水平明显下降。但是，EMT标记物mRNA水平的变化是不一致的。此外，研究人员通过有限稀释和肿瘤实验，评估了EMT相关标志物在肿瘤组织中的表达水平，利用TSP50平稳表达或减少乳腺癌细胞。EMT相关标志物在乳腺癌细胞中TSP50过表达或低表达所产生的肿瘤组织中的表达水平变化与研究人员基于细胞的检测结果一致。结果表明，TSP50促进了乳腺癌细胞的转移和EMT。

促进乳腺癌细胞转移的TSP50和EMT

PI3K体内TSP50促肿瘤作用的关键在于AKT信号的激活。

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研究者通过体内成瘤试验进行体内成瘤试验(n= 6/组)讨论了TSP50对乳腺癌病理进展的影响。在表达组中，TSP50的重量、体积、Ki67和p-AKT水平均高于对照组。正如预期的那样，BYL-在TSP50诱导的肿瘤组织中，719或LY290042处理反转了TSP50的致瘤作用和AKT磷酸化的促进作用。取而代之的是mda - mb -TSP50敲击来源于231的乳腺癌细胞球显著抑制了肿瘤的形成，随着Ki67和p-AKT水平的显著下降。通过提高AKT的磷酸化水平，SC79逆转了Tsp50敲低介导的肿瘤生长抑制。

研究总结

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总之，TSP50和p85α与p110α增加p110的竞争结合α提高PI3K/AKT信号转导的催化活性，从而促进csc样特征和EMT，有利于乳腺癌细胞的转移和入侵。另外，TSP50和p-AKT/ALDH1之间的成正比与临床病理学特征有关。这项研究揭示了TSP50在乳癌进展中的一种新的调控机制。TSP50靶向乳腺癌的治疗可能会带来新的想法。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-0318-4#Sec322

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