华中科技大学章小平团队：发现肾癌新治疗策略

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作者：Jerry

导语：超家族乙醛脱氢酶(Aldehyde dehydrogenases superfamily, ALDHs)各种生物体中广泛存在于不同的亚细胞定位中，在调节恶性肿瘤的进展中发挥着重要作用；然而，它们与肾脏透明细胞癌(ccRCC)关系尚未明确。

七月二十二日，华中科技大学章小平研究小组在期刊上《Cell Death&Disease》研究论文在上面发表，名为“N6-methyladenosine-modified ALDH9A1 modulates lipid accumulation and tumor progression in clear cell renal cell carcinoma through the /IQGAP2/NPM1/AKT signaling pathway”，研究人员对19个ALDHs基因进行了全面的生物信息学分析，并确定ALDH9A1是ccRCC的关键基因。研究人员选择生物信息学分析，即时PCR、免疫组织化学检验ALDH9A1的表达方式与蛋白质免疫痕迹及临床相关性。研究人员选择生物信息学分析，即时PCR、蛋白质免疫痕迹和免疫组织化学检验ALDH9A1的表达和临床相关性。研究人员采用RNA测序、甲基化RNA免疫沉淀、荧光素酶报告基因测定、质谱、免疫沉淀、突变研究和免疫荧光等方法，探索ALDH9A1抑制肿瘤作用的潜在机制。ALDH9A1对ccRCC进度和代谢编程的影响可以通过体外和体内来评价。这项研究揭示了ALDH9A1作为ccRCC的肿瘤抑制基因。功能性实验表明，在ccRCC中缺乏ALDH9A1可以促进肿瘤的增殖、入侵、转移和脂肪积累。结果表明，ALDH9A1水平下降导致细胞质核心磷蛋白11 (NPM1)隔离失败，从而抑制含有GTPase激活蛋白2。 IQGAP2的IQ基序转录，然后激活AKT-mTOR信号，最终促进肿瘤进展和脂肪积累。总而言之，本研究强调了ALDH9A1强大的愈后意义，并在ccRCC中提供了ALDH9A1- npm1 - iqgap2 - 充分了解akt轴。这一发现为ccRCC病人的新治疗策略奠定了坚实的研究基础。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06896-z#Sec33

选题背景

01

2020年，肾癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，导致全球179368人死亡。另外，其发病率呈逐年上升趋势。肾细胞癌(RCC)其中透明细胞肾细胞癌占肾癌的90%(ccRCC)占80%上下。当前，ccRCC病人的治疗策略主要集中在手术干预和靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗等药物的联合治疗上。但是，提高无病存活率的进展仍然比较有限，晚期肾细胞癌带来了显著的死亡风险。所以，全面研究ccRCC的生物学和遗传学变化，并明确其潜在的发生和发展机制势在必行。

一般认为，代谢重编程是癌症的一个显著特征。在ccRCC中，脂肪酸代谢紊乱显著，导致脂滴形成，并产生独特的组织学表型。最近的研究表明，脂质沉积在CCC患者的肿瘤适应中起着重要作用，而非偶然的影响。代谢变化与CCC患者的临床预后不佳有关，因为脂类产生的基因引起了肿瘤的发生。在ccRCC中深入了解FA的代谢机制，将为创新的个体化治疗策略铺平道路。

9A1乙醛脱氢酶 (Aldehyde dehydrogenase 9A1, ALDH9A1是ALDHs基因超级家族的一员，它由19个功能基因组成，通过氧化醛形成相应的羧酸，维持细胞内环境稳定。在大多数生物体中，ALDHs具有多种亚细胞定位，并且参与了增殖、生存和细胞对氧化应激反应等一系列细胞功能。根据报道，ALDHs所表现出的强大酶活性代表着癌症干细胞(CSC)ALDH1在象征中起着突出的作用。前列腺癌组织中ALDHs的高表现与前列腺癌的致瘤性和迁移能力的提高有关。ALDH3B2是胆管癌细胞增殖、转移和肿瘤转移的关键因素。虽然人们对ALDHs在肿瘤发生中的作用越来越感兴趣，但对ccRCC肿瘤与癌旁组织之间表达方式的研究有限。另外，ccRCC中ALDHs的精确功能还有待澄清。

体内外ALDH9A1都能促进肾透明细胞癌的发展，以及脂肪积累。

02

本研究进一步探讨了ALDH9A1在ccRCC中的未见机制，因为ALDH9A1表达对ccRCC患者的康复有显著影响。在常规ccRCC细胞系A4和CAKI-1中，科研人员选择慢病毒和siRNAs构建了ALDH9A1通过表达和敲除模型，并通过qRT-PCR和蛋白质免疫痕迹实验验证了ALDH9A1通过表达和敲除的效率。CCK8实验表明，ALDH9A1的外源增加显著抑制了细胞增殖，这与复制形成实验的结果一致，而ALDH9A1的缺乏显著促进了CCC细胞的增殖。强制ALDH9A1在ccRCC细胞中表达，会降低其转移和入侵能力，而缺乏ALDH9A1的ccRCC细胞则表现出相反的效果。另外，在表达ALDH9A1的细胞中观察到的凋亡细胞数量显著增加，但是在ALDH9A1敲除的细胞中观察到的凋亡细胞较少。本研究的目的是对CCRC体内ALDH9A1的肿瘤抑制作用进行评估，从而构建了裸鼠皮下肿瘤异种移植物和尾静脉转移模型，分别使用CAKI-1和A498细胞来表达ALDH9A1。通过表达ALDH9A1的CAKI-1细胞所产生的肿瘤异种移植物的重量和体积明显小于携带空载体CAKI-1细胞。化学染色显示，ALDH9A1过度表达导致肿瘤异种移植物中细胞增殖标志物Ki-67水平下降。另外，活物小动物显像显示，ALDH9A1的过度表达显著抑制了肿瘤转移，ALDH9A1过度表达组肝转移结节的数量低于对照组。所以，本研究提出ALDH9A1是ccRCC的理想生物标志。

ALDH9A1可以抑制ccRCC在体外和体内的进步。

研究总结

03

这项研究表明了ALDH9A1是如何通过AKT-mTOR来抑制肿瘤的。在ccRCC中，FTO甲基化了ALDH9A1的mRNA，降低了其RNA稳定性，从而降低了ALDH9A1。降低ALDH9A1不能在细胞质中保留NPM1，导致其在核内积累，从而抑制IQGAP2，激活AKT-mTOR信号通道。AKT-MTOR通道的激活促进了SREBP1的成熟，提高了MRNA表达能力，这涉及到脂类产生。这一发现表明，ALDH9A1可作为治疗后可靠的标志，并为深入了解ccRCCAKT-mTOR通道的调整和功能提供了新的见解，从而为ccRCC患者重建治疗策略奠定了坚实的研究基础。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06896-z#Sec33

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