《自然》：脑吸收蛋黄中胆碱的转运蛋白，最后找到

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胆碱是人体必需的营养物质。

细胞膜的合成和神经信号的传递，都需要大量的胆碱。

大脑对胆碱的需求特别大，在体内无法有效合成，所以大脑需要的胆碱大部分是从我们每天吃的食物中吸收的。胆碱作为卵磷脂的重要组成部分，已经困扰了科学家半个多世纪。

不久前，美国哥伦比亚大学Filippo Mancia和Rosemary J. Cater，Thomass加州大学旧金山分校 由Arnold领导的研究小组在顶级期刊《自然》上发表了一篇重磅研究论文[1]，解决了近50年来困扰科学家的学术问题。

研究人员首次发现，FLVCR2是血脑屏障中的主要胆碱转运蛋白，主要协同转运蛋白超家族转运蛋白。大脑吸收的大部分胆碱都是通过FLVCR2完成的。他们还利用冷冻电镜探索了FLVCR2转运胆碱的过程。

这种转运蛋白的发现，不仅意味着发现了大脑吸收胆碱的机制，也意味着未来可以通过这个吸收过程开发更多的大脑药物。

▲ 论文主页截图

近20年来，科学家们一直在寻找潜在的胆碱转运蛋白，但到目前为止，只有两种可以确定的胆碱转运蛋白，一种是ChT(又称SLC5A7)[2]，几乎只在胆碱能神经元中表达。；另外一种是近两年确定的FLVCR1，它在大多数细胞类型中都有表达，但是在大脑内皮细胞中的表达量并不高[3-5]。

从名字上可以看出，FLVCR1和FLVCR2可能是“一个家庭”，但它们实际上是近亲，同源性只有55%。FLVCR2不同于FLVCR1，它主要表现在血脑屏障的内皮细胞中。尽管一些研究表明FLVCR2对于脑血管生成和大脑生长发育尤为重要，但FLVCR2的真实生理功能仍然不为人所知。

2023年FLVCR1胆碱转运蛋白身份被曝光后[3,4]，近亲FLVCR2的功能也随之出现。基于小鼠模型，Mancia团队很快证实，FLVCR2确实只存在于所有脑血管阶段(动脉、毛细管和静脉)的内皮细胞中。

而且FLVCR2在脑内皮细胞质膜两侧都有表现，其中管腔两侧的细胞膜表现水平相对较高。它们还在成人大脑中发现了相似的分布。FLVCR2确实处于将胆碱从血液中吸收到大脑的理想位置。

▲ FLVCR2的空间布局

接下来就是探索FLVCR2到底能否转运胆碱。

Mancia团队开发了FLVCR2编码基因Flvcr2的小鼠模型(Flvcr2)-cKO），然后观察体内被放射性标记的胆碱的吸收情况。结果显而易见，当脑血管密度、形状和屏障功能完好无损时，大鼠大脑中基因缺失的胆碱吸收明显减少。

基于体外细胞系统的研究也证实了上述发现。所有证据都表明，FLVCR2确实是血脑屏障中的胆碱转运蛋白，负责大脑吸收胆碱。此外，在碱性环境下(pH值超过7.5)，FLVCR2比酸性环境下(pH值低于7.5)更容易与胆碱结合。

▲ FLVCR2在血脑屏障中的示意图

最后，Mancia团队借助冷冻电镜，对FLVCR2转运胆碱进行了探讨，两者之间的相互作用点。

简单来说，FLVCR2作为主要协同运输蛋白超家族的一员，运输胆碱的过程类似于其他运输蛋白的基础。当胆碱需要通过血脑屏障时，FLVCR2会打开内皮细胞血管腔的一侧，关闭细胞的一侧；然后胆碱进入腔内，与特定位点结合，引起FLVCR2的构象变化——在打开细胞内侧的同时，关闭细胞外侧，完成胆碱的运输。

关于这个过程，德国马克斯·普朗克生物物理研究所Schararara在Mancia团队的论文发表三周后， Safarian、Di Wu和Gerhard Hummer，以及新加坡国立大学Long N. Nguyen领导的团队，在《自然》上发表了另一项研究成果，FLVCR2转运胆碱的过程[6]被更详细地揭示。

▲ FLVCR2胆碱转运过程[6]

总的来说，Mancia团队的研究首次确定了大脑吸收胆碱的关键转运蛋白，解决了困扰学术界近半个世纪的谜题。这一发现也为靶向大脑药物的发展提供了新的思路。

此外，这项研究还提醒我们，我们应该多吃富含胆碱的成分(如鸡蛋、蔬菜、肉类、坚果和豆类等。).毕竟大脑特别需要胆碱，还为此准备了专门的吸收系统。

参考文献：

[1].Cater RJ, Mukherjee D, Gil-Iturbe E, et al. Structural and molecular basis of choline uptake into the brain by FLVCR2. Nature. 2024;629(8012):704-709. doi:10.1038/s41586-024-07326-y

[2].Okuda T, Haga T. High-affinity choline transporter. Neurochem Res. 2003;28(3-4):483-488. doi:10.1023/a:1022809003997

[3].Kenny TC, Khan A, Son Y, et al. Integrative genetic analysis identifies FLVCR1 as a plasma-membrane choline transporter in mammals. Cell Metab. 2023;35(6):1057-1071.e12. doi:10.1016/j.cmet.2023.04.003

[4].Tsuchiya M, Tachibana N, Nagao K, Tamura T, Hamachi I. Organelle-selective click labeling coupled with flow cytometry allows pooled CRISPR screening of genes involved in phosphatidylcholine metabolism. Cell Metab. 2023;35(6):1072-1083.e9. doi:10.1016/j.cmet.2023.02.014

[5].Son Y, Kenny TC, Khan A, Birsoy K, Hite RK. Structural basis of lipid head group entry to the Kennedy pathway by FLVCR1. Nature. 2024;629(8012):710-716. doi:10.1038/s41586-024-07374-4

[6].Ri K, Weng TH, Claveras Cabezudo A, et al. Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans. Nature. 2024;630(8016):501-508. doi:10.1038/s41586-024-07444-7

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