中国科学家揭示转移瘤免疫治疗无效的防护机制

肿瘤转移是致使癌症患者死亡的首要因素，转移过程中形成的转移瘤微环境是肿瘤细胞生存的“生态系统”。20世纪60年代，免疫学领域提出的赫尔斯特罗姆悖论指出，肿瘤细胞周围虽存在大量免疫细胞，却未有效清除肿瘤细胞，反而使其持续生长扩散。

近年来研究发现，肿瘤可通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，限制免疫治疗效果。为探寻肿瘤遗传突变与转移瘤微环境及免疫治疗关联的根源，破解“屏障”形成机制，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王广川团队合作构建新型技术平台CLIM-TIME，揭示了肿瘤遗传突变“改造”微环境导致免疫治疗耐药的基本规律，还识别出能显著提升免疫T细胞功效及治疗效果的靶点。相关论文于2026年2月12日在线发表于《细胞》期刊。

基因突变塑造的免疫微环境特征及免疫功能解析。 本文图片中国科学院分子细胞卓越中心供图

借助CLIM-TIME技术呈现的免疫细胞空间分布，研究团队将391种常见肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境分为7种类型。研究显示，DNA损伤修复基因缺失形成的转移瘤微环境有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而导致YAP激活的抑癌基因缺失会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗效果受限。

为“唤醒”对免疫药物无响应的肿瘤，团队以“髓系细胞富集但T细胞排斥型”微环境为研究对象，发现这类微环境中胶原蛋白沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

靶向LOXL2促进CAR-T治疗肺转移瘤效果

针对如何“攻破”这道屏障，团队锁定维持微环境“屏障”结构的关键分子LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。抑制LOXL2可显著减少肿瘤胶原沉积，让被阻挡的T细胞突破“屏障”进入肿瘤内部“杀伤”肿瘤细胞。该策略在多种小鼠及人肿瘤细胞肺转移瘤动物模型中，均成功增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。同时，团队利用机器学习找到决定转移瘤免疫状态的因果基因，构建出通过“30个特征基因”准确预测免疫治疗效果的模型。

该研究首次在高通量尺度上建立“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”的因果联系，为解析转移瘤免疫治疗耐药提供技术平台。新发现的微环境重塑分子有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。

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