Nature系列总结：浙江大学顾臻团队定义了一种新型药物形式-细胞偶联药物

2024-07-03

编辑|王多鱼

排版|水成文

将药物与功能细胞(如血细胞、血小板、干细胞、白细胞或细菌等)偶联。)，可以增强药物的靶向性、跨生理屏障能力和延长循环时间，或者增强细胞增殖能力、治疗活性和调节细胞表型，更好地治疗目标疾病。这种新型药物形式因其独特的治疗功能而备受关注。

2024年7月1日，全国重点实验室、浙江大学药学院/金华研究所顾臻教授、王金强先进药品递释系统研究员(浙江大学药学院博士生王延芳是第一作者)在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上面发表的题目是：Cell-Drug Conjugates 综述论文，这类药物的形态正式定义为细胞偶联药物。（Cell-Drug Conjugates，CDC）。

在这个综述中，作者系统地总结了细胞偶联药物的设计策略，以及在肿瘤、自身免疫疾病和其他疾病的治疗中应用偶联技术。他们还讨论了这种疗法从创新发展到临床转型所面临的挑战和机遇。

细胞类型和功能在CDC中的

多种类型的细胞，如血细胞、血小板、干细胞、白细胞、细菌细胞等，已被用来构建CDC，提供独特的生长习性。

另一方面，细胞作为药物的传递媒介，可以延长药物的循环时间，穿越生理屏障，精确靶向疾病。例如，人体内的血细胞和血小板寿命较长(分别为120天和7-8天)，可以使药物在体内长期保持有效浓度。通过血脑屏障，白细胞能响应趋化因子，携带药物主动转移到脑损伤或炎症区域。此外，干细胞定向转移到受损位置，血小板聚集在伤口或炎症位置，细菌转移到有氧或厌氧环境，赋予药物精确靶向特定组织和器官的能力。

另外，细胞本身具有治疗功能，偶联药物作为增强细胞功能的辅助因子。例如，免疫细胞(如T细胞)不仅可以清除肿瘤细胞，还可以通过偶联药物促进其细胞因子的释放，增强杀伤力。调节性 T 细胞可以抑制自身的免疫反应，而偶联药物可以促进其增殖和活性维持。特别是巨噬细胞在肿瘤转移中的作用，可通过偶联药物调节其向M1表型转变。本文重点介绍了CDC设计中细胞的类型和功能，主要包括增加循环时间、跨生理屏障、靶向特定组织和器官以及充分发挥细胞治疗功能。

图1. 细胞偶联药物的组成及其功能

CDC的制备工艺

细胞偶联药物（CDC）它是在细胞膜上偶联小分子、多肽/蛋白质、核酸、制剂颗粒等药物制成的。细胞和药物的偶联策略在CDC的发展中可以分为三种主要方法：共价装饰、非共价装饰和基因工程。共价装饰涉及氨基、硫醇、甲基的化学变化、代谢反应和酶促反应，药物通过稳定的离子键固定在细胞膜上。非共价装饰包括静电相互作用、生物素-avidin结合、受体与配体特异性识别、膜融合、脂肪链插入、超分子主客体相互作用等。这些方法利用物理或生物相互作用实现药物偶联。在基因工程中，促进细胞直接表达治疗分子或药物结合点，通过基因转染。

CDC的制备过程中，挑战在于保持药物活性和细胞活性，同时保证药物的有效偶联。由于细胞膜是动态变化的，会经历内部、更换和降解的过程。因此，应选择合适的偶联方案和反应条件，以增加偶联的稳定性，如控制反应的pH值、温度和时间，使用合适的缓冲溶液，在无菌和细胞兼容的情况下做出反应。为了达到最佳的治疗性能和药物释放特性，理想的CDC设计要求提高偶联策略，选择合适的细胞类型和药物类型。笔者重点介绍了CDC的制备工艺，对代表性CDC的产量和稳定性、细胞活性和功能以及药物活性进行了总结和评估。

图2. CDC的制备策略

用于疾病治疗的CDC

特别是在癌症、自身免疫疾病、脑部疾病、炎症性疾病、血栓预防等方面，CDC已经显示出广泛的应用潜力。

由于这些疾病的进展通常伴随着代谢、功能和结构的显著变化，CDC中的细胞可以通过识别特定的信号并做出反应(靶向转移和药物释放等)来为治疗提供新的思路和方法。例如，在癌症治疗中，肿瘤特异性T细胞偶联细胞因子可以被用来治疗。（IL-2、IL-为了提高肿瘤细胞的靶向和攻击力，15Sa或化疗药物偶联；同样，血小板可以偶联anti-PDL1或anti-PD1抗体靶向术后出血位置，增强免疫系统对残留肿瘤细胞的清除，抑制肿瘤复发和隐性转移。

CDC用于治疗癌症。

在自身免疫疾病的治疗中，例如1型糖尿病，调节性T细胞可以通过偶联IL-2来促进调节性T细胞的扩大和保持活性，从而调节免疫系统，减少对胰岛细胞的自我攻击。巨噬细胞负荷过氧化氢酶靶向大脑发炎区，从而减少炎症对神经系统的损害。

CDC用于治疗自身免疫疾病。

血细胞偶联纤溶剂可以直接作用于血栓形成的位置，促进血栓的快速溶解，有效预防和治疗血栓相关疾病。CDC技术的应用也扩展到干细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和细菌偶联药物的发展。这些策略不仅增加了治疗的多样性，而且提高了疾病治疗的定制性和准确性。在多种疾病治疗中，笔者重点介绍了CDC不同类型的普遍适用性和潜在效益。

总结与展望

2017年，顾臻团队开发了血小板偶联药物作为肿瘤靶向治疗，并正在进行临床试验。随着材料科学、微技术和纳米技术、细胞生物学、生物共邈化学和医学的发展，扩大了CDC技术中的细胞类型、偶联药物类型和偶联药物策略，发挥了更准确的功能和治疗效果。

CDC可以结合细胞的生理功能和药物治疗效果，显著提高药物传递的靶向性和治疗效果。面对临床转化，如何准确控制药物负荷，维持细胞的自然功能，减少宿主对异体细胞的免疫反应尤为重要。此外，从供体到受体的细胞转移需要精确的表面抗原匹配，以及进一步的技术创新来扩大CDC的应用范围。

未来，如何实现低成本大规模生产，保证产品质量的一致性和稳定性，需要进一步聚集。为了维持CDC的活性和安全性，提高杀菌、净化和储存/运输程序。还需要对细胞偶联药物的相关风险进行全面评估，如药物替代动力学变化和药物失控释放等。

随着对这类药物形式的深入了解和探索，我们有望克服当前的挑战，推动CDC技术走向更广泛的临床实践和应用领域，造福人民。

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