中山大学发现“癌王”胰腺癌临床管理靶点及潜在药物

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作者：Rainbow

简介：吉西他滨耐药是胰腺软管腺癌（PDAC）化疗效果的主要障碍。所以癌细胞对吉西他滨的敏感性需要新的策略。

6月24日，期刊期刊中的中山大学研究团队《Oncogene》网上发表题为“N6”-methyladenosine modified TGFB2 triggers lipid metabolism reprogramming to confer pancreatic ductal adenocarcinoma gemcitabine resistance"研究论文，TGFB2触发脂质代谢重编程，首先证实N6-羟基腺苷修饰，赋予胰腺软管腺癌吉西他滨抗药性。吉西他滨耐药PDAC，TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨。 在PDX模型中有协同作用。吉西他滨耐药PDAC，TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨。 在PDX模型中有协同作用。结果表明，TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理的一个有前途的目标，而欧前胡素是一种潜在的药物，可以转化为临床试验。

https://www.nature.com/articles/s41388-024-03092-3

选题背景

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胰腺软管腺癌（PDAC）它是一种极具侵袭性的癌症，其5年存活率为10%，近80%的患者表现为局部或远程转移的不可切除病。以吉西他滨为基础的联合化疗策略仍是晚期PDAC的主要治疗方案。PDAC患者对吉西他滨治疗的初始敏感程度非常普遍，但是抗药性的快速发展严重限制了这种治疗方法的疗效。所以，探索提高PDAC对吉西他滨敏感性的方法，并发现吉西他滨抗药性新靶点对PDAC的治疗尤为重要。

研究表明

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研究表明，研究人员建立了吉西他滨耐药PDAC细胞，并使用RNA序列对其进行了分析。TGFB2被确定为吉西他滨耐药PDAC的关键基因，并与吉西他滨治疗反应不佳显著有关，因为它涉及到来自多个数据库的生物信息学分析。病人来源的异种移植物（PDX）该模型进一步验证了TGFB2在吉西他滨诱导抗药期间表达的逐步上升。TGFB2的沉默表达能提高吉西他滨对PDAC的化疗敏感度。

在机制方面，TGFB2通过METTL14介导的m6A装饰在转录后稳定，可以促进脂肪的积累，而强化甘油三酯的积累通过脂质组分析显示驱动吉西他滨的抗药性。通过PI3K-AKT信号，TGFB2转导上升脂肪产生调理剂甾醇调节元件结合因素1(SREBF1)及下游脂肪产生酶。另外，为了促进PDAC中吉西他滨的抗药性，SREBF1负责TGFB2介导的脂肪生成。在吉西他滨耐药PDACC中，TGFB2抑制剂欧前胡素联合吉西他滨 协同效应出现在PDX模型中。这项研究为缓解PDAC吉西他滨耐药性提供了新的思路，通过靶向TGFB2和脂质代谢，并开发了欧前胡素作为临床转化中具有前景的化学增敏剂的潜力。

研究结果

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综上所述，研究首先证实了N6-羟基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程，赋予胰腺软管腺癌吉西他滨抗药性。吉西他滨耐药PDAC是TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨的结合。 在PDX模型中有协同作用。结果表明，TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理的一个有前途的目标，而欧前胡素是一种潜在的药物，可以转化为临床试验。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41388-024-03092-3

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