预防艾滋病的关键一跃

在20世纪80年代，一种不知名的病毒在美国传播。被这种病毒感染的患者，免疫系统崩溃，有一些机会性感染，最终死亡。

1983年，两位来自美国和法国的学者分别独立地将艾滋病病原菌HIV分离出来。

这种邪恶的病毒会攻击免疫系统的总指挥官CD4免疫细胞。只是俘虏还不够。艾滋病毒还使用CD4细胞作为自己的巢穴，繁殖无数病毒。

最终，能发挥作用的CD4越来越少，免疫系统逐渐崩溃，各种常见细菌和病毒感染成为致命的打击。例如，白色念球菌感染通常会导致艾滋病毒患者因免疫系统缺陷而死亡。

虽然医学界对艾滋病毒有足够的了解，但艾滋病毒的预防和控制仍然面临着巨大的挑战:疫苗从未出现，药物仍然无法治愈艾滋病毒。

当然，这并不意味着医疗界没有努力。日前，吉利德抗病毒药物lenacapavir实施的PURPOSE 最新的实验数据，为预防带来了新的曙光：

根据临床资料，lenacapavir在头对头每天口服PrEP药物时，每年注射2针，完成0感染。

这就是说，lenacapavir有望成为预防时间最长的药物，依从性的优势可以给HIV的预防带来很大的改变。

虽然PURPOSE1的测试结果是偶然的还是必然的，还有待吉利德跟踪更多的研究来论证，但这并不妨碍我们见证HIV的防范。

/ 01 / 测试有限的方法

30多年来，口服抗逆转录病毒药物一直是治疗艾滋病毒的基石，其安全性和有效性的不断提高，扭转了艾滋病毒流行的最初悲惨过程。

就目前而言，无论是暴露前的“预防”，还是暴露后的“阻隔”，都有明确的指南。

例如，对于艾滋病毒阴性个人来说，推荐的28天疗程，包括在艾滋病毒暴露后72小时内使用两三种抗逆转录病毒药物，可以明显降低艾滋病毒感染的概率。

然而，依从性是暴露后预防的一大挑战。一项汇聚分析显示，截至2022年底，健康病人暴露后预防的总体依从率仅为58.4%，比2014年增长1.8%。

换言之，尽管大多数个人在暴露后都会想到阻隔疗法，但真正坚持到疗程结束的个人不到60%。

在这种情况下，在暴露之前继续使用药物是不现实的。这无疑给艾滋病的预防和治疗带来了挑战。

这个问题之所以存在，是因为治疗方法需要日常用药。一方面，繁琐会导致忘记用药，导致停药；另一方面，停药是因为频繁给药带来的副作用。

综合原因，市场对更长期的艾滋病毒药物有着极其迫切的需求。对此，制药公司也进行了持续的攻坚，艾滋病治疗药物进入了按月给药的频率。

例如，葛兰素史克的抗病毒药物Cabenuva可以每两个月服用一次。Cabenuva作为世界上第一种艾滋病长效注射疗法，也引起了市场的关注。

2023年第四季度，Cabenuva 销售额为2.23亿英镑，同比增长 73%。基于药品销售的强劲表现，去年9月，葛兰素史克将其HIV销售预测从原来的64亿英镑增加到2026年的70亿英镑。

现在，吉利德的闯入可能会改变葛兰素史克的期望。

/ 02 / 隐藏的颠覆者

吉利德开发了长效小分子lenacapavir，用于靶向HIV衣壳蛋白，以提高病人的依从性。

对小分子药物而言，如果没有明显的化学修饰，例如高亲脂性前药，就很难实现长期给药。在分子结构方面，lenacapavir的分子结构也令人惊叹，其含量为968.28，含有10个氟原子，结构比较复杂。

这一转型，解决了长期HIV治疗的一大难题，防止药物被肝脏清除。换言之，lenacapavir有很长的半衰期，口服药物后的中位半衰期为10-12天，皮下注射药物后8-12周。

对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，在2/3期临床试验CAPELLA中，73%的患者在接受一次皮内注射lenacapavir治疗26周后，仍然可以将HIV病毒水平保持在无法检测到的水平。换言之，只需6个月接受一次治疗，就能达到抗病毒的效果。

lenacapavir于2022年8月首次获得欧盟批准，可与其它抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多种耐药HIV感染的成人病人；FDA批准于2023年9月上市。

在今年的机会性感染会议上，吉利德和默沙东宣布了长期艾滋病毒口服组合疗法islatravir和lenacapavir两期临床试验的最新结果。在24周内，艾滋病毒组合疗法保持了高比例（94.2%）（HIV-1 RNA <50拷贝/mL）。<50拷贝/mL）。

所以，研究人员认为，这种组合具有每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。

而且最近发布了PURPOSE1实验的最新数据，这意味着lenacapavir有潜力改变“预防指南”。

PURPOSE 在南非和乌干达招募了5300多名妇女，治疗组每年注入两次lenacapavir，对照组为Descovy或Truvada，每天口服PrEP药物。

最终数据显示，在lenacapavir组的2000多名妇女中，Descovy组的发病率为每100人年2.02例，Truvada组为1.69例。

换言之，lenacapavir可以在每年2针的情况下实现HIV0感染，这也是它受到市场关注的原因。

当然，上述PURPOSE 1的临床结果是否绝对可靠，需要吉利德继续确认。在FDA允许之前，吉利德将再现这三个结果。由于吉利德之前没有进行中期研究，仍然存在不确定性。

对于这一点，吉利德的策略是等待PURPOSE。 进一步验证试验数据的读取。PURPOSE 2实验主要评估PrEP的长效药物，包括阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的男性行为者、跨性别男性和女性。

这项研究的结果有望在2024年底或2025年初公布。为了寻求FDA的批准，吉利德的计划是将两个关键实验的数据结合起来。

到那时，lenacapavir能否继续其100%的预防效果，也将最终揭晓。

/ 03 / 能不能成为关键的一跃？

假如lenacapavir能够继续证明自己，那无疑将成为预防艾滋病的关键一跃。

市场首先期待的是预防领域的疫苗。

1984年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在新闻发布会上宣布，艾滋病毒是艾滋病毒的罪魁祸首，并乐观地预测疫苗将在两年内出现。

然而，在接下来的40年里，科学家们尝试了各种路线，结合不同路线的“联合疫苗”、数千亿的R&D费用和近百种疫苗，从最初的灭活疫苗、减毒活疫苗到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路，都失败了。

没有办法，HIV太原始，太简单，以至于它几乎有无限的变异可能，这也导致了疫苗进入者面临的诸多挑战。

去年1月，在各类三期临床失败后，强生完全暂停了其传染病R&D部门的运营。在全球艾滋病病毒疫苗攻坚战中，另一名强大的玩家正在接近撤出。这似乎也告诉市场，我们必须谨慎进入艾滋病毒疫苗研发领域。

虽然抗病毒药物可以预防，但如上所述，依从性是一个巨大的挑战。在依从性问题难以解决的前提下，预防艾滋病仍然存在一些盲点。

目前，在一年两针的前提下，lenacapavir大大提高了患者的依从性，同时也达到了100%的预防效果，这无疑使得它可以部分替代疫苗功能。虽然小分子药物不可避免地会出现抗药性问题，但它仍然提供了新的选择。

事实上，市场已经对lenacapavir充满期待。如果PURPOSE，海外分析师认为 在HIV辅助治疗方面，lenacapavir的全球峰值销售额将达到30亿美元-40亿美元。在最新的临床数据公布后，吉利德的股价也大幅上涨了8.46%。

很明显，尽管在ADC等领域不断受挫，但是吉利德在抗病毒感染方面的积累，仍然不容小觑。

假如lenacapavir能够实现预期，无疑会鼓励更多的玩家加入HIV预防的攻坚战，不断推进预防方式的迭代，最终离HIV越来越近。

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