Nature子刊新发现：靶向GPX4诱导铁死亡，开辟抗癌与抗衰老新疗法

本文来自微信公众号：生物世界，编辑：王多鱼，作者：生物世界

衰老细胞会加速机体衰老进程，并引发包括癌症在内的多种年龄相关疾病。因此，能选择性清除衰老细胞的Senolytics（衰老细胞清除剂），在疾病治疗领域展现出巨大潜力。

2026年4月24日，帝国理工学院的研究团队在Nature子刊《Nature Cell Biology》发表了题为《Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability》的研究成果。

该研究通过筛选亲电化合物库，发现了一组氯乙酰胺类化合物（SCLA1-4），它们具备广泛的衰老细胞清除活性，且作用靶点为GPX4。研究还揭示，衰老细胞本身处于铁死亡启动状态，表现为高氧化应激和细胞内Fe2+水平，但它们会通过上调GPX4表达来抑制氧化脂质积累，从而避免铁死亡。使用SCLA1-4或GPX4抑制剂，可选择性诱导衰老细胞发生铁死亡，实现衰老细胞的清除。在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中，将抗癌疗法与GPX4抑制剂联合使用，能有效消除衰老肿瘤细胞。

总体而言，这项研究表明衰老细胞依赖GPX4抵御铁死亡，而GPX4抑制剂可靶向杀死衰老细胞，为衰老及癌症等相关疾病的治疗提供了新思路与新靶点。

衰老细胞：保护机制与潜在危害的双重角色

当细胞面临损伤或癌变风险时，会启动细胞衰老这一保护机制——永久退出细胞周期、停止分裂，以此阻止有害细胞扩散，降低纤维化和癌症发生概率，这原本是机体的自我保护策略。

但这些衰老细胞不会自然凋亡，而是长期滞留在组织中，分泌大量炎性因子破坏周围环境，如同体内的“僵尸细胞”，反而成为驱动机体衰老和多种疾病的诱因。因此，选择性清除衰老细胞的Senolytics药物，被视为延长寿命、提升健康寿命，以及治疗癌症等年龄相关疾病的重要策略。

筛选新化合物：从亲电化合物库中锁定目标

为找到能精准清除衰老细胞的新方法，研究团队开展了大规模筛选，测试了包含10480种亲电化合物的化合物库。

选择亲电化合物的原因在于，这类化合物能像“魔术贴”一样与蛋白质上的特定氨基酸（如半胱氨酸）形成稳定共价键，高效抑制靶点蛋白功能，是近年来药物研发的热门方向。

研究团队在多种诱导衰老的细胞模型中进行筛选，最终从亲电化合物库中筛选出38个可选择性杀死衰老细胞的候选化合物。其中，4个结构相似的氯乙酰胺类化合物（SCLA1-4）表现突出，能高效、选择性清除由化疗药、靶向药诱导产生的多种衰老细胞，包括肺癌细胞、黑色素瘤细胞、前列腺癌细胞和乳腺癌细胞。

明确作用靶点：GPX4是衰老细胞的关键保护因子

这些氯乙酰胺化合物的作用机制是什么？它们的靶点又是什么？研究团队通过基于活性的蛋白质分析结合功能检测，确定谷胱甘肽过氧化物酶GPX4是这些化合物的作用靶点。

GPX4是细胞抵抗铁死亡的核心蛋白。铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。研究发现，衰老细胞处于一种危险的“平衡状态”：

• 高危状态：细胞内活性氧（ROS）水平高，亚铁离子（Fe²⁺）大量积累，脂质代谢也发生改变，这些都为铁死亡的发生提供了条件。

  
  

  
  

• 自我保护：为避免铁死亡，衰老细胞会大幅上调GPX4表达，GPX4作为谷胱甘肽过氧化物酶，能及时清除脂质过氧化物，防止细胞发生铁死亡。

  
  

  
  

SCLA化合物及已知的GPX4抑制剂（如RSL3），通过结合并抑制GPX4，导致脂质过氧化失控，从而选择性诱导衰老细胞发生铁死亡。研究还发现，使用铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）可完全逆转SCLA化合物引起的衰老细胞死亡。

联合治疗：GPX4抑制剂助力癌症治疗

更令人振奋的是，研究发现GPX4抑制剂具有清除衰老癌细胞的潜在治疗价值。

在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，将GPX4抑制剂与常规抗癌疗法（如化疗、靶向药）联合使用，能更有效地清除治疗诱导产生的衰老癌细胞，从而降低癌症复发风险。这意味着，未来或许可以在化疗或放疗后，使用GPX4抑制剂作为辅助治疗，更彻底地清除残留癌细胞，提升癌症治疗效果，防止癌症复发。

总的来说，这项研究不仅发现了一类全新的Senolytic化合物，还揭示了重要的生物学机制：衰老细胞通过上调GPX4来抵御自身的铁死亡倾向，而这一机制恰恰成为它们的“致命弱点”。

靶向GPX4诱导铁死亡，为抗衰老、治疗年龄相关疾病以及提升癌症疗效提供了全新的策略和方向。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01921-z