《自然》：新的癌症“肥胖谬论”机制

原创 代丝雨 奇点网

*仅供医学专业人士阅读参考参考。

肥胖症已成为癌症的主要来源，超过13种癌症的发生与肥胖有关，而肥胖症仅次于吸烟可以预防癌症风险。

但是令人费解的是，肥胖虽然可以促进癌症的发展，但是在病人接受免疫治疗时也表现出了“缓冲作用”，高BMI患者对免疫治疗的反应率更高，愈合后更好。

到底肥胖真的有善良的一面，还是有什么我们不知道的秘密？

今天，范德堡大学的科学团队在《自然》上发表了一篇文章。研究人员发现，与炎症相关的肥胖细胞因子会促进肿瘤的巨噬细胞。（TAM）表达PD-1，进而损害抗肿瘤免疫监测。尽管这样可以促进癌症的发展，但是也给抗PD-1疗法带来了更多的发挥空间。

论文题图

研究人员分别给小鼠喂低脂食物（LFD，10%的能量来自脂肪)和高脂肪饮食（HFD，45%的能量来自脂肪)，从6岁到20岁。虽然食物摄入量没有太大变化，但HFD小鼠体重增加了更多，并表现出肥胖相关的代谢变化，如高血糖和高胰岛素血症。

将MC38肠癌细胞注入小鼠后，正如预测的那样，HFD小鼠肿瘤生长得更快。有趣的是，只有HFD小鼠在给小鼠进行抗PD-1抗体治疗后，才表现出显著的抗肿瘤效果。

HFD，一方面可以促进肿瘤的生长，另一方面可以增强抗PD-1抗体的治疗效果，这是相当可笑的。

HFD小鼠抗PD-1抗体效果真的很好。

研究人员分析了HFD小鼠的免疫细胞，发现HFD减少了肿瘤浸润T细胞。（TIL）CD8中特异性效应 CD4是T细胞的数量。 T细胞的频率不变，而巨噬细胞的丰度增加。

一系列的测序结果显示，肿瘤与巨噬细胞有关（TAM）这是一个非常显著的变化。HFD增强了TAMPD-1的表达能力，并且普遍改变了TAM的新陈代谢，尤其是脂肪酸氧化。

考虑到这一点，研究人员对TAM进行了更深入的分析，发现HFD小鼠中的TAM功能明显下降，如吞噬、MHC-I和MHC-在抗PD-1抗体治疗之后，II等抗原递呈相关分子表达的减少也有所改善。

HFD降低了TAM功能，并被抗PD-1抗体治疗拯救。

研究人员注意到TAM表达PD-1。

分析了肠癌、肾癌等癌症患者的样本数据集，研究人员发现，TAM表达PD-1水平与肿瘤分级无关，但随着患者身体质量指数的增加，会呈上升趋势。

还可以观察到，HFD促使TAM中PD-1的表达增加，但是并不影响CD8。 PD-1在T细胞中的表达。服用药物诱导无菌性腹膜炎，还可以增加小鼠腹膜巨噬细胞中PD-1的表达。

上述数据表明，肥胖和炎症可以直接促进巨噬细胞的PD-1表达。

在巨噬细胞中，肥胖和炎症直接促进PD-1的表达

在机制方面，与肥胖有关的INF-γ、TNF-αMTORC1和糖酵解依赖等炎性细胞因子促进了巨噬细胞PD-1的表达；PD-另一方面，它抑制了TAM功能，削弱了TAM刺激T细胞的能力。

但是这也给了免疫疗法更多的空间。对于高BMI个体，应用抗PD-1抑制剂治疗可能会释放肥胖对TAM功能的抑制，从而增强T细胞功能。

综上所述，这项研究表明，肥胖症相关的代谢和炎症信号会促进PD-1在TAM中的表达，进而驱动相关的负反馈机制，从而损害肿瘤的免疫监测。可以预见，其他先天性免疫细胞和饮食方法也可能影响肿瘤免疫，需要后续研究才能找出。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3

这篇文章的作者是代丝雨

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