另一部浙江大学《自然》上线，与你家空调里的细菌有关！

夏季来临，清洁空调是必不可少的一步，因为空调是很多病原菌喜爱的隐藏点，嗜肺军团菌就是其中之一。最近，科学家们在嗜肺军团菌体中发现了一种全新的细菌“毒素”-效应蛋白LnaB。一方面主动清理宿主细胞中的有害分子，帮助宿主细胞维持正常的生理过程；另一方面，抑制宿主细胞对细菌的免疫防御反应，防止嗜肺军团菌受到宿主细胞的攻击。

5月 22日，浙江大学生命科学研究所/动物科学学院朱永群研究小组、生命科学学院周艳研究小组和北京大学刘小云研究小组联合在Nature上发布了这一发现。标题为Legionellalla effector LnaB is a phosphoryl-AMPylase that impairs phosphosignalling。朱永群说:“细菌很少用相同的效应蛋白来承担两个不同角色的功能。“这种‘绵里藏针’的策略使细菌能够与主体细胞短暂共存，从而帮助它们生存和繁殖。朱永群说:“细菌很少用相同的效应蛋白来承担两个不同角色的功能。“这种‘绵里藏针’的策略使细菌能够与主体细胞短暂共存，从而帮助它们生存和繁殖。”

示意图，LnaB工作机制

神秘“武器”LnaB

这项研究的关键术语之一是“蛋白质翻译后修饰”，这是生物学领域的一个常用词，通常是指在细胞中添加或改变蛋白质侧链中小型化学基团的过程。到目前为止，已经发现了泛素化、乙酰化、甲基化等数百种蛋白质翻译后的修饰方法。如果说蛋白质是细胞中执行特定功能的“机器”，那么这些机器的功能往往与它们具有蛋白质翻译后修饰的类型密切相关。朱永群教授课题组长期从事病原菌和宿主相互作用系统的研究，探索新蛋白翻译后的修饰，但这次他们揭开了细菌发病。 秘密武器的切入点。

嗜肺军团菌是一种引起人类军团病的病原菌。它会感染肺巨噬细胞，在宿主细胞中形成独特的膜泡结构，然后生存和繁殖。2016年，世界上许多实验室都发现，嗜肺军团菌可以通过非典型的泛素化过程来促进嗜肺军团菌膜泡的成熟。朱永群说:“这个过程中有一种副产品——磷酸核糖化泛素分子。“我们发现这种产品在2017年对人类细胞有毒。但是，嗜肺军团菌是一种入侵人类细胞的细菌，在人类细胞中大量繁殖。“研究小组猜测，嗜肺军团菌可能会有特殊的效应蛋白质。只有去除这种毒性泛素分子，或者用其他类型的泛素装饰，细菌才能在短时间内与宿主细胞共存，从而保证其生存和繁殖。

通过体外和体内的一系列选择系统，研究小组最终将注意力集中在效应蛋白LnaB上。这是这项研究的主角，为科学家了解细菌发病机制开辟了一个全新的视野。

既可以“解毒”，又可以“下毒”

研究小组发现，LnaB可以通过一个非常特殊的装饰过程来帮助宿主细胞“解毒”。据朱永群介绍，LnaB是一种独特的腺苷酸化酶。（AMPylase），单磷酸腺苷酸化装饰具有细胞毒性的磷酸核糖化泛素，生成ADP-核糖基化泛素，然后通过效应蛋白MavL水解成为无毒自然的泛素分子。这种由LnaB和MavL催化而成的级联反应，完成了反转嗜肺军团菌非经典泛素化过程，从而保护了宿主细胞正常生理过程中非常重要的经典泛素化通道。这种靶向磷酰基的腺苷酸化装饰，突破了只发生在蛋白质氨基酸残基上的腺苷酸化认知。”朱永群说。

通过对非经典泛素化过程的逆转，LnaB和MavL催化形成的级联反应。

另外，LnaB还可以抑制细胞免疫反应，破坏宿主细胞的免疫功能。朱永群指出，在感染过程中，LnaB用蛋白质装饰宿主细胞中非常重要的Src家族激酶，产生全新的“二磷酸腺苷酸化装饰”（ADPylation）”，突破了磷酸基团在蛋白质上是终端化的，在细胞中不能进一步共同修饰的概念。激酶是一种信号转导分子，具有重要的生物功能。Src家族激酶在LnaB作用后失去活性，无法打开下游磷酸化信号转导，从而抑制了宿主的免疫信号通道。"LnaB也是迄今为止唯一一种能够直接装饰Src家族激酶活性环磷酸化色氨酸残基的细菌毒性因素。”周艳说。

对于磷酸化多肽催化腺苷酸化，LnaB产生了ADPylation装饰。

在“解毒”、“下毒”的同时，同一效应蛋白完成了两个角色。这种“绵里藏针”的发病策略让研究团队感到惊讶。通过同源搜索，他们识别了162个LnaB同源蛋白，广泛分布在20多个不同的细菌中，这表明这种策略可能在宿主之间的相互作用中普遍存在。

在20多种病原菌中，LnaB家族磷酸腺苷酸化酶具有独特的催化基序和结构类型。

这项研究不仅增强了我们对细菌发病系统的理解，也为我们应对疾病挑战提供了新的启发。朱永群认为，由于Src家族激酶在人类各种疾病中发挥着重要作用，因此设计了LnaB的独特活性，对相关疾病的治疗具有潜在的实用价值。进一步研究了LnaB家族效应蛋白的功能，为病原菌效应蛋白的研究开辟了新的方向。

博士生王婷、硕士生宋晓楠、博士后谭加兴是本文的共同第一作者。朱永群教授、周艳研究员和刘小云研究员是本文的共同通信作者。博士生、周星彤、虞铭汝、王小飞、徐艳、吴婷、苑轲、冉宇、杨兵教授、范高峰教授也参与了探索。该研究获得了国家基金委、科技部重点研发、中央组织部青年拔尖人才等资助。

原题：“浙大又一次“自然”上线，与你家空调里的细菌有关！”

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