Nature子刊新研究：阻断mRNA疫苗在肝脏表达可提升免疫效果

本文来自微信公众号：生物世界，编辑：王多鱼，作者：生物世界

由mRNA疫苗编码的蛋白质，可以在被转染的多种不同细胞中合成表达。目前常用的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，会让mRNA在进入人体后更容易向肝脏富集，然而，mRNA在不同细胞中的特异性表达究竟会对机体免疫应答产生怎样的影响，这个问题到现在依旧没有明确答案。

2026年4月29日，美国西奈山伊坎医学院的研究团队在顶级期刊Nature Biotechnology发表了一篇研究论文，论文标题为：mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression。

这项研究得到了一个十分重要的结论：如果让mRNA疫苗不再靶向肝细胞，不让抗原在肝细胞中表达，能够显著提升mRNA癌症疫苗的免疫效果；而且疫苗激活人体免疫应答的过程，并不需要专职抗原呈递细胞树突状细胞表达抗原。

在本次研究中，研究团队开发了一种全新的调控策略：在脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA疫苗上，插入人工合成的microRNA靶位点（miRT），通过这个设计，可以特异性地让特定细胞中的mRNA沉默，也就是阻止这些细胞翻译表达mRNA编码的抗原。在实验中，研究团队分别沉默了专职抗原呈递细胞（pAPC，也就是树突状细胞这类细胞）、肝细胞以及肌细胞的mRNA表达，来验证不同细胞表达抗原对免疫激活的作用。

研究得到了三项核心发现：

1、专职抗原呈递细胞表达抗原，并不是激活抗原特异性T细胞必不可少的条件；

2、如果只让肌细胞表达mRNA编码的抗原，能够诱导出强度相当甚至更强的免疫应答，这其中也包含针对新冠病毒SARS-CoV-2的免疫应答。这个结果说明，抗原交叉呈递或者交叉着装的效应，可能比专职抗原呈递细胞自己表达抗原对免疫激活的作用更大；

3、如果让肝细胞表达mRNA编码的抗原，反而会抑制抗原特异性T细胞的免疫应答，进一步研究发现，这个抑制作用部分是通过PD-1/PD-L1通路实现的。

研究团队又在携带淋巴瘤（淋巴瘤细胞表达肿瘤相关抗原TAA）的小鼠模型上做了验证，结果显示，利用miRT技术沉默肝细胞的抗原表达后，mRNA疫苗诱导出了更强的抗肿瘤免疫应答，小鼠体内的肿瘤负荷也明显更低。这个实验证实，非专职抗原呈递细胞的抗原表达，确实可以调控机体对mRNA编码蛋白的免疫应答，在mRNA疫苗中引入miRT，可以定向调控mRNA-LNP的免疫原性，增强或者削弱免疫反应。

这项研究推翻了两个领域内的传统认知——

1、过去学界普遍认为，树突状细胞作为专职抗原呈递细胞，直接摄取mRNA、表达抗原，是启动T细胞免疫的关键环节。但这项研究显示，其实更主要的途径是：树突状细胞不需要自己表达抗原，其他细胞比如肌细胞表达抗原之后，树突状细胞可以通过交叉呈递或者交叉着装捕获这些抗原，再把抗原提呈给T细胞，照样可以启动有效的免疫应答。

2、传统认知认为，疫苗递送的抗原在任何体细胞中表达，都对激活免疫有帮助。但这项研究却发现，mRNA在肝细胞中表达不仅没用，反而会抑制抗原特异性T细胞的免疫反应，只要关闭mRNA疫苗在肝细胞中的表达，就能明显让疫苗的免疫效果变强。

总的来说，这项研究改变了我们之前对mRNA疫苗作用机制的简单认知，还提出了一个优化疫苗设计的全新方向：通过精细调控mRNA在不同细胞中的特异性表达，就可以提升疫苗的免疫效力，开发出效果更好的mRNA疫苗。