世界上第一次！上海是如何诞生第一种遗传性耳聋基因疗法的？

08-14 15:17

原创李俊上海科技

“大胆创新，

还要活着，

这是一件多么艰难的事情。”

生物科学家盖欧尔格今年6月3日•冯•贝凯希(Georg von Békésy)出生125周年之际，他对内耳耳蜗感知声音的系统进行了研究，提出了全新的行波理论。（traveling wave）被授予诺贝尔生理学或医学奖，为后续发明人工耳蜗奠定了基础。两天后，一则爆炸性的新闻出现在耳科领域。

六月五日，学术杂志《自然医学》

（Nature Medicine）

世界上首次发布了基因治疗药物

临床试验结果，治愈两侧先天性耳聋，

五名聋哑病人的两耳听力均有明显恢复，

平均年龄只有4.1岁。

本次基因治疗临床试验由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院(上海市五官医院)教授舒易来和李华伟团队牵头，与哈佛大学医学院教授陈正一共同完成，产品由上海丁鑫基因科技有限公司联合研发，开辟了全球治疗耳聋基因的先例。

其结果还被顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）在2024年1月25日的学术杂志上发表，被选为封面介绍，同时获得《柳叶刀》杂志的评价，被国际同行称为“耳聋治疗范式变化”，“基因治疗听力障碍甚至更广泛疾病的新时代开启”。

基因疗法，让失聪的治愈不再理想。

这个团队并不是第一次公布突破性的研究成果。

自2022年12月全球首例病人以来，舒易来团队选择了基因更换的方式来填补病人。耳畸蛋白有缺陷（OTOF），OTOF遗传性耳聋患者的听力明显改善。经过治疗，患者在听力和语言能力方面取得了显著进步。从原本无法感知爆竹的巨响，到现在，我们不仅可以顺利进行日常对话，还可以在音乐伴奏下翩翩起舞。

以前，人工耳蜗移植是唯一一种治疗听力损失患者的方法。然而，在复杂的环境中，人工耳蜗的语言识别会明显减少。此外，昂贵的设备和手术费用以及频繁充电的繁琐维护已经成为人工耳蜗进一步普及的难题。但是如果不治愈，听力损失也会影响大脑发育。听力障碍儿童可能会出现沟通困难、反应迟钝、精力不集中等症状。这类症状会影响儿童的思维能力、社交能力和学习表现，从而影响儿童智力发展的整体性。

但是，基因疗法改变了这一切。

目前，AAV已经成为基因治疗的首选媒体，但由于其媒体包装容量有限，AAV无法将otoferlin这样的大基因包装在分子治疗的传递媒介中。这种困境就像一张不能画出房子所有内部结构的图纸。这让舒易来团队真的很担心。

科学研究与临床冲击，开启新天地

2021年，上海丁鑫基因科技有限公司(以下简称丁鑫基因)加入舒易来团队合作，深入探讨耳科应用领域的AAV基因治疗。在这项合作中，医院负责设计鼠源OTOF的载体，公司负责设计人源OTOF的载体。

它不仅是科学研究与临床的碰撞合作，

同时也是一种有效推动产学研医转化的尝试。

虽然这是一个全新的、更高的挑战，但在治疗和开发过程中，它不得不面对药物的性质、有效性和安全性，项目仍然面临着激烈的外部国际竞争。就像Sensorion一样、Akouos和Decibel 这几家公司Therapeutics，也嗅到了商机，都在开发这个靶点的基因治疗药物。

事实上，就基因治疗的研发能力而言，我国并不逊色。但是因为申请临床试验（IND）需要非常详细的研究资料，涉及复杂的审批流程，会显著提高药品前沿领域R&D项目的成本和时间的不确定性，敢于挑战这个前沿领域的药品开发公司并不多。2022年6月，RRG-复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理允许03临床试验，大大加快了科研临床转型，并于2022年12月完成了全球首例病人治疗。

“

这一突破性的成功也使丁信基因成为中国为数不多的掌握AAV双媒体交付技术的企业之一。然而，周睿直言不讳地说:“自主开发非常重要，但商业化的残酷让我们不得不考虑生存。”

”

周睿敏锐地捕捉到，CGT基因跑道拥堵差异化竞争不足，市场实现需要商业化。2023年11月，RRG-美国FDA罕见儿科疾病认定和孤儿药认定为003。

"现在每个人都面临着怎样生活的问题"

MNC巨头如礼来公司、再生元等都在通过收购的方式布局OTOF基因疗法。

"不要只想着眼前的这一步，

要想好三个步骤，甚至更远。

新创新公司成立于2020年，

周睿直言，

「现在每个人都面临着怎样生活的问题。」

"目前罕见病药物研发的产出投入比例很低，

反馈周期需要很长时间。”

因此，丁鑫充分发挥基因治疗“小剂量一次给药，长期受益”的优势，将产品管道扩展到眼科和新陈代谢等需求不断增加的领域。

据相关统计，2040年全球AMD患者人数预计将达到2.88亿人。AMD在我国70岁以上的患病率为20.2%。在周睿看来，巨大的患者群体使未来的药物更容易定价和销售。未来获得的收入不仅可以反馈自身研发的高投入，还可以将中国药业创新品牌和企业核心IP推向国际社会。

科研转化，

把有限的资源投入到“硬”技术上

考虑到患者是未成年儿童，不同于耳背切开给药物留下永久疤痕的方式，舒易来和丁鑫基因带领团队自主研发了一种使用内窥镜的微创注射设备。通过耳道入口，在患者圆形窗膜上打一个小孔，将微量药物精确注射到耳蜗，治疗后外观无疤痕。

“我们希望从患者的角度来看，很难找到像舒易来这样医术精湛的专家，将来也会尝试与手术机器人合作。”周睿与舒易来的想法不谋而合。

在周睿看来，医学转型和标准化生产是将研究成果从实验室阶段推向工业生产的最难方式。“制药过程必须追求100%的稳定性。”

轻舟要想超越万重山，必须将有限的资源投入到“硬”技术上。“我们关注上海积极支持科技前沿临床研究项目。”丁信基因选择在上海建设R&D中心。周睿说:“上海拥有与波士顿、纽约和旧金山相当的医疗资源和创新环境，是投资前沿技术研发的最佳选择。与此同时，许多CRO/CDMO公司，如和元生物，支持产品的产业化。”

作为企业家，周睿非常清楚每一步选择的重要性。“我们愿意与舒易来这样一位理想的研究专家携手搭建转化医学的桥梁，打造具有市场竞争力的产品，让高不可攀的基因疗法飞入普通人的家中。”