华中农大颜彦团队联合研究成果登上《自然》：揭示肺癌高可塑性细胞状态的关键作用

北京时间1月22日凌晨，国际学术期刊《自然》（Nature）在线发表了华中农业大学生物医学与健康学院颜彦教授团队联合美国纪念斯隆–凯特琳癌症中心Tuomas Tammela教授团队合作完成的研究成果，论文题为“Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer”。

该研究通过构建高度集成的新型小鼠遗传报告系统，首次精准定位并证实肺癌中存在一类“高可塑性细胞状态”的特殊肿瘤细胞。这类细胞如同肿瘤内部的“交通枢纽”，连接并调控不同细胞状态的相互转变，是驱动肺癌进展、造成肿瘤细胞多样性及治疗耐受的关键源头。研究为理解癌症可塑性的组织规律提供了全新理论框架，也为开发靶向肿瘤细胞状态转换的新型治疗策略奠定重要基础。

颜彦教授（左一）与同学们讨论实验结果（匡敏 摄）

构建新型遗传报告系统 破解长期技术瓶颈

恶性肿瘤难治疗、易复发的根本原因之一是肿瘤细胞能在不同状态间切换，逃避治疗攻击。科学界长期关注肿瘤中是否存在驱动状态转换的“枢纽状态”，但因缺乏活体肿瘤中精准标记、追踪及干预特定细胞状态的体系，该问题未获直接验证，成为领域发展瓶颈。

针对此挑战，研究团队开发了新型遗传报告系统，可实现对特定肿瘤细胞状态的原位精准标记、纵向谱系追踪及定点特异性清除，为解析肿瘤细胞状态转换的因果关系提供关键技术支撑。

用于精准标记、纵向谱系示踪以及特异性清除高可塑性细胞状态的新型遗传报告系统

揭示驱动肺癌进展与耐药的细胞新机制

利用该报告系统，团队鉴定出“高可塑性细胞状态（HPCS）”细胞群体：它们具有双向、非线性可塑性，既能分化产生各类肿瘤细胞，其他分化细胞也可逆向回归该状态。若将肿瘤比作动态交通网络，HPCS就是中心枢纽，细胞经此可向不同分化路径转换，也可回流，维持肿瘤异质性与演进潜能。

颜彦教授与同学们讨论研究进展（匡敏 摄）

HPCS并非高度增殖状态，更像“低活性预备役”，脱离该状态后会迅速启动增殖程序，成为驱动肿瘤生长的“主力军”。这揭示了区别于传统“癌症干细胞”理论的新组织原则：HPCS是供应“高增殖潜能细胞”的“指挥中枢”，间接维持肿瘤进展。

进一步研究显示，早期清除HPCS不影响肿瘤形成，但能阻断其向恶性阶段演进；晚期清除则显著抑制肿瘤生长。HPCS是肺癌由早期病变向恶性转变的关键枢纽，也是晚期肿瘤维持异质性与增殖能力的细胞源头。

为彻底根治肿瘤提供全新的治疗策略

研究发现，临床治疗后导致复发的“最小病灶”主要来源于HPCS细胞。该细胞状态高表达uPAR（尿激酶受体）这一“分子标识”，团队采用靶向uPAR的CAR-T免疫细胞治疗，成功清除HPCS并延缓肿瘤进展。动物实验中，靶向清除HPCS配合常规化疗或靶向药，几乎能完全清除肿瘤，挑战了“残留病灶不可避免”的传统观点，证实驱动治疗耐受的核心细胞状态具备可靶向性。

研究为肿瘤治疗指明新路径：未来靶向控制肿瘤“善变”能力的枢纽，有望从根本上抑制肿瘤进化，为预防复发、战胜耐药提供全新策略。

特异性消融高可塑性细胞状态联合化疗（a）或靶向治疗（b）实现对肿瘤的清除

研究还发现，HPCS的分子特征在多种实体瘤中高度保守，与正常组织损伤修复中的“再生细胞状态”相似，提示肿瘤可能“劫持”机体再生修复程序获得状态转换能力，在治疗压力下进化生存。

高可塑性细胞状态作为肿瘤内状态转换的“中枢节点”，驱动肺癌进展与治疗耐受（本图片由AI辅助生成）

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Chunhao Pan和Jason Chan博士为共同第一作者，华中农业大学颜彦教授与美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Tuomas Tammela教授为共同通讯作者。Scott Lowe教授、Doron Betel教授、张则达博士、壮雪倩博士、李竹轩博士等对研究作出重要贡献。

论文链接（或点击左下角阅读原文）：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09985-x

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