大连理工大学张志超教授团队在国际药化顶刊发布乳腺癌研究新成果

近日，大连理工大学医学部张志超教授团队在国际药物化学顶级期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了题为“Revealing GRP75 - Mediated Mitochondrial Stability That Promotes Breast Cancer Survival through Subcellular Anchoring of 70 kDa Heat Shock Protein Inhibitors”的最新研究成果（DOI：10.1021/acs.jmedchem.5c01279）。

分子伴侣蛋白HSP70功能紊乱与癌症、自身免疫疾病等多种疾病的发生发展密切相关，是药物研发的潜在靶标。张志超教授团队长期专注于研究HSP70蛋白在肿瘤中的靶标地位和调控方法。他们发现HSP70与辅伴侣蛋白Bim的蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）是促进慢性粒细胞白血病（CML）和乳腺癌发生、发展及耐药的关键靶标，并研发出首个特异性的Hsp70/Bim小分子抑制剂，对CML和乳腺癌有显著拮抗效果，相关成果已在白血病、乳腺癌和药化领域的多个顶级期刊发表。

当前HSP70抑制剂存在对HSP70家族多种亚型蛋白泛抑制，导致正常组织毒性的问题，且亚型蛋白高度同源的序列给亚型特异性抑制剂的开发带来巨大挑战。在此次研究中，张志超教授团队创新性地构建了细胞器靶向的HSP70亚型特异性抑制剂，即化合物5（特异性靶向线粒体亚型GRP75）和化合物8（特异性靶向内质网亚型GRP78）。以HSP70亚型特异性抑制剂为工具进行对比研究，发现线粒体定位的HSP70亚型GRP75蛋白是广谱的乳腺癌抗癌靶标。GRP75抑制剂5通过干扰GRP75与p53、ANT3的相互作用，破坏线粒体稳态，诱导乳腺癌细胞凋亡。该抑制剂不仅能高效杀伤目前临床上缺乏有效药物的三阴乳腺癌细胞，还能以高于临床药物Vismodegib 20倍的效率清除乳腺癌干细胞，且对正常细胞无毒性。此研究为克服乳腺癌的耐药、侵袭和转移提供了新靶点、新思路和更具潜力的先导药物。同时，这一系列HSP70亚型抑制剂也为各种HSP70亚型的功能解析、靶标鉴定和抗癌机制研究提供了新的分子工具，为靶向分子伴侣蛋白的药物研发开辟了新方向。

博士生蒋茂军和大连理工大学附属中心医院宋洋为共同第一作者，医学部王紫千副教授、张志超教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、大连理工大学基础研究挂帅揭榜项目和大连理工大学 - 附属中心医院医工合作项目的资助。

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