OX40先驱虽上岸，结果仍显悲壮

OX40靶点再度传来好消息。9月4日，赛诺菲宣布OX40L抗体药物Amlitelimab，用于治疗特应性皮炎的III期COAST1研究，已达到所有主要终点与次要终点。早在年初，安进的Rocatinlimab也在两项III期试验中取得成功。

然而，即便领跑者相继宣布好消息，OX40靶点的处境仍略显尴尬。面对赛诺菲公布的这一最新结果，市场并不买账，赛诺菲美股盘前跌幅接近10%。原因很简单，无论是绝对疗效，还是经安慰剂校正后的疗效，Amlitelimab似乎都无法与该领域“王者”度普利尤单抗等竞品竞争。疗效比上不足，正是Amlitelimab目前面临的核心困扰。虽相继上岸，却依旧“悲壮”，这仍是OX40靶点当下最真实的写照。

打不过的度普利尤

虽然III期临床成功，但在绝对的数据差距面前，Amlitelimab的竞争力仍然存疑。该研究的主要终点在第24周时对接受Q4W或Q12W给药的amlitelimab患者进行评估，不过在美国以及欧洲的主要终点有所不同。

具体而言，针对美国及参考国，主要终点为达到经验证研究者整体评估量表vIGA - AD评分0分（完全清除）或1分（几乎完全清除）且较基线改善≥2分的患者比例。针对欧盟、欧盟参考国及日本，共同主要终点包括vIGA - AD 0/1且较基线改善≥2分的患者比例，以及湿疹面积与严重程度指数总评分改善≥75%（EASI - 75）的患者比例。

最终的结果显示，从无应答者填补角度（包括在第24周之前使用过抢救/禁用药物且数据缺失的患者）评估，Amlitelimab（Q4W）组、Amlitelimab（Q12W）组和安慰剂组达到vIGA - AD 0/1的患者比例分别为21.1%、22.5%和9.2%，达到EASI - 75的患者比例分别为35.9%、39.1%和19.1%。

若从治疗策略角度（包括在第24周之前使用过急救药物的患者）评估，Amlitelimab（Q4W）组、Amlitelimab（Q12W）组和安慰剂组达到vIGA - AD 0/1的患者比例分别为26.5%、29.1%和10.5%，达到EASI - 75的患者比例分别为46.0%、50.3%和27.6%。

若仅仅只是相比于安慰剂，Amlitelimab的效果足够突出。但在非头对头情况下，对比度普利尤，显然又是另外一回事。不管是在绝对疗效，还是经安慰剂校正后的疗效，Amlitelimab战斗力都偏弱，尤其是经安慰剂校正后的疗效，差距更大。

在诸多药企虎视眈眈的特应性皮炎市场上，Amlitelimab注定要与度普利尤等众多选手竞争。而巨大的临床表现预期落差，这也难免让市场倍感失落。

OX40靶点仍需努力

Amlitelimab的结果也预示了，在自免领域，其它后来者仍需努力。OX40是T细胞共刺激受体，位于活化的T细胞表面，如CT4、CT8细胞等；其配体为OX40L（CD252），可在抗原提呈细胞（APC）上表达，如B细胞、树突细胞、巨噬细胞等。

该靶点的具体作用是，APC细胞将抗原呈递给T细胞，使得其活化，随后T细胞表面的OX40与其配体OX40L结合，启动下游信号，延长活化T细胞存活时间。

与此同时，该信号通路还有两大作用。其一，下调抑制免疫反应的细胞表达，如CTLA - 4和Foxp3；其二，增加促炎症因子的分泌，如IL - 2、IL - 4、IL - 5、IFN - 。

从上述机制来看，OX40像是免疫系统的“油门”。最开始，OX40靶点的研发主要集中在肿瘤领域，但接连碰壁，最终在自免领域燃起了新希望。而支撑预期的，正是赛诺菲的OX40L抗体Amlitelimab和安进的OX40抗体Rocatinlimab。

但目前来看，不仅是赛诺菲的Amlitelimab，安进的Rocatinlimab战斗力也有限。年初，Rocatinlimab读出了ROCKET - IGNITE、ROCKET - SHUTTLE两项研究结果，均达到主要终点。

ROCKET - IGNITE针对接受过生物制剂或JAK抑制剂治疗的中重度特应性皮炎患者，而ROCKET - SHUTTLE则是联合局部皮质类固醇药物或钙调磷酸酶抑制剂（TCS/TCI）对比安慰剂联合TCS/TCI治疗中重度特应性皮炎患者的效果。

但在非头对头情况下，ROCKET - SHUTTLE的潜力要远远低于度普利尤。具体来说，治疗第24周，低剂量组和高剂量组分别有25.8%和26.1%的患者达到vIGA - AD 0/1且较基线至少降低2分，与安慰剂组之间的差异分别为13.5%（p<0.001）和13.8%（p<0.001）；低剂量组和高剂量组分别有54.1%和52.3%的患者达到EASI 75，与安慰剂组之间的差异分别为30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。而度普利尤CHRONOS研究显示，在联合TCS的情况下，QW组和Q2组EASI 75比例均超过60%，且与安慰剂组的差异均超过40%。

换句话说，从目前来看，OX40(L)先驱们都打不过度普利尤单抗。

自免新生代的冲刺困境

某种程度上，OX40靶点的境遇，也映自免领域新生代药物的共同困境：想要成为现有疗法的挑战者，远非易事。

过去几十年，自免领域庞大的市场体量吸引了众多药企入局，靶点迭代更是层出不穷，特应性皮炎市场的竞争态势便是典型缩影。

度普利尤单抗的“吸金”能力有目共睹，这让后来者们蠢蠢欲动。一方面，特应性皮炎患者规模庞大，市场基础扎实；另一方面，该疾病致病机制尚未完全明确，目前无法彻底治愈，患者需长期用药，需求具备持续性。

更关键的是，现有治疗药物普遍存在明显短板：要么副作用较大，要么患者依从性不高。以度普利尤单抗为例，其需每两周给药一次，不少特应性皮炎患者会出现“针头疲劳”，尤其是儿科患者常因惧怕针头而影响用药。

这些痛点，意味着特应性皮炎治疗领域仍存在极大的临床未满足需求。

巨大的市场空间与未被填补的需求缺口，也让赛道内的潜在挑战者身价水涨船高。比如Amlitelimab的原研企业Kymab，便被赛诺菲以超10亿美元收购。但显然，“狙击与被狙击、竞争与追赶” 注定是特应性皮炎市场的常态：后来者首先要跨越度普利尤单抗这座 “大山”，其次还得扛住其他竞争对手的冲击。

只是现实往往更残酷——对很多挑战者来说，第一步“越过度普利尤单抗”就已难以实现，更遑论第二步。尽管近年来中至重度特应性皮炎的生物制剂疗法进展颇多，但2024年以来特应性皮炎领域的失败案例，覆盖了不少自免新老靶点。

而OX40、IL - 33几款大热的自免新靶点，也并未带来超预期的结果。随着成熟靶点逐步突破，给新靶点的突围设定了更高的标准，类似OX40靶点“冲刺失败”的故事，恐怕还会在自免赛道继续上演。

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