精确诊断和治疗遗传性骨病的方法：从基础研究到临床治疗｜获得上海市科技奖

我是强国复兴的人

2023年上海市科技奖

展示卓越的创新成果

10月23日，上海科技奖再次公布。胸怀“国家之大”，坚持“四个方向”，大量标志性成果涌现，为上海国际科技创新中心建设的关键跃升期增添了底色和亮度。

2023年上海科技一等奖获奖项目突出创新成果来了！本专栏以“强国复兴有我”为主题，重点向公众宣传项目要解决的问题、重要创新、实际应用效果等。

本期“档案”大揭秘

项目名称：遗传性骨病的分子机制及临床精确诊断与治疗

完成单位：上海市第六人民医院

完 成 人：章振林 等

奖励等级：科技进步一等奖

骨骼健康在我们的生活中通常被忽视，直到病情来临才受到重视。遗传性骨病，就是这样一种无声却极具破坏性的疾病。遗传性骨病是由基因变异引起的骨关节发育和生长障碍，常导致骨关节骨裂、畸形或活动功能丧失，致残率和死亡率较高。包括原发性肥厚性骨关节疾病（PHO）、700多种遗传性骨病，如成骨不全症，其特点是发病机制复杂，临床表型多样，诊断困难，缺乏有效的治疗方法。给病人带来了极大的痛苦和生活的不便，让许多家庭承受了沉重的负担。遗传性骨病的诊断与治疗一直是医学界的一大挑战。面临着这种严峻的考验，科学家们一直在探索，希望能够找到破解遗传性骨病谜团的金钥匙。

01

“迎难而上”，

建立疑难性骨病诊治平台需要十多年的时间

近几年来，随着基因组学和生物技术的飞速发展，遗传性骨病的研究取得了显著进展。在这个具有挑战性的领域，该项目建立了1919个家庭系统和4939个病例，包括75种遗传性骨病和70种致病基因，历时10多年，是迄今为止中国最大样本量和类型最多的遗传性骨病系统数据库。通过对该数据库家系的深入研究，绘制了中国遗传性骨病的临床表型谱和致病基因突变谱，整体诊断率提高到59.1%。希望从基础研究到临床治疗的转化过程，通过对遗传骨病背后复杂制度的深入研究，对遗传骨病的诊断和治疗问题进行探讨，为患者带来新的希望。

遗传性骨病患者临床诊断治疗

02

“原创发觉”，

打破遗传骨病诊治世界难题

原发性肥厚性骨关节疾病（Primary Hypertrophic Osteoarthropathy，PHO）这是一种罕见的遗传性疾病，具体表现为骨骼和关节生长，皮肤和软组织肥大，尤其是杵状指。这种疾病可能导致关节僵硬、疼痛、活动受限，甚至贫血、心血管和呼吸道并发症，严重影响患者的生活质量和预期寿命。过去由于缺乏对病因的准确认识，主要采取对症治疗。

通过不懈的努力，项目团队首次在国际上报告了SLCO2A1基因是PHO的常见遗传致病基因。这种突破性的发现，就像在黑暗中点亮一盏明灯，为遗传性骨病的诊断提供了新的视角和方法。该团队揭示了PGE2转运障碍分子机制是由SLCO2A1基因失活突变引起的，这一发现为PHO病理生理学提供了科学的解释。建立不同类型的PHO临床表型谱及鉴别要点，使国内外PHO确诊率从12%提高到81%；对环氧化酶2抑制剂的前瞻性临床观察有显著疗效，在国内外临床上得到了广泛的应用，从而使无法治愈的PHO成为可治疗的遗传病。这一成果在世界范围内引起了广泛关注，并被国际著名人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）收录数据库，重写PHO分类，体现了项目在学术界的重要知名度。另外，全球首报PFN1是家族/散发畸形性骨炎伴巨细胞瘤的致病基因，并明确其发病分子机制，实行精确治疗。

Cox-2抑制剂依托考昔治疗改善PHO病人的临床症状和生化表现。

03

“成果转化”，

成功研发治疗成骨不全症

Apc001创新药品

成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，OI），又称脆骨病，是一种常见的单基因遗传性骨病。其特点是骨量低，骨骼脆性增大，反复骨裂。成骨不全症的危害包括高致残率。严重者可在宫内或出生时骨折，引起脊柱侧凸、胸部塌陷、四肢弯曲等畸形，甚至因肺部感染、胸部畸形导致心肺衰竭而死亡。另外，病人还可能伴有骨骼外表现，如听力损伤、关节韧带松弛和心脏瓣膜病变。严重威胁病人的生命。由于目前还没有治愈的方法，成骨不全症的危害在于其长期的疾病折磨和治疗负担，促使病人及其家庭承受巨大的生理和心理压力。

针对上述问题，项目团队在成果转化过程中面临诸多挑战，尤其是在成骨不全症的治疗中，成功开发了世界上第一个治疗成骨不全症的硬骨抑素loop3特异性核酸适配体Apc001，对骨骼和心血管缓冲有明显的促进作用。这种药物已经在中国、日本等地获得了4项发明专利，并且已经获得了美国FDA孤儿药和儿科罕见病的认定，正在推动产业化转型。Apc001在保护心血管的同时，通过抑制硬骨抑素，促进骨骼发育和修复，为成骨不全症患者提供有效的治疗。项目团队正在与制药企业合作，改进生产工艺，制定质量标准，加快药品上市进程，探索其在其他骨病中的应用潜力。这些标志着我国在遗传性骨病治疗领域的创新性和实用性已达到国际一流水平。

Apc001特异性靶向硬骨抑素loop3长效核酸适配体示意图

04

“推广应用”，

遗传性骨病诊治策略全国推广

中国遗传骨病的诊断和治疗现状正在逐步改善。单基因骨病是由基因突变引起的，具有致畸和残疾的高风险。诊断依赖于基因突变检测，二代测序技术的应用提高了诊断效率。中国遗传骨病的诊断和治疗不断发展，尤其是基因检查和精准医疗，但临床医生的认识和诊断和治疗能力仍需提高。

针对这一问题，项目所在团队对国内骨发育不全队列进行了最大规模的研究，明确了常见的致病基因，促进了精确诊断。与此同时，为了提高代谢性骨病的诊断和治疗水平，项目组推动了多学科联合诊断和治疗中心的建立，并计划通过培训来提高专业医生的技能。另外，10部指南/共识是项目带头或参与制定的，相关的诊断和治疗策略已经被200多家医院选择。牵头成立“长三角骨质疏松与骨病防治联盟”，与长三角地区30多家医院联动，每年召开联盟大会，交流遗传性骨病诊治经验，极大地促进了国内遗传性骨病的临床诊治。

率先建立“长三角骨质疏松与骨病防治联盟”

展望未来，项目团队将继续深化遗传性骨病领域，提高诊断、治疗和预防策略，将研究成果扩展到更多的遗传性骨病。这些成果将深刻影响学术界，为患者带来本质福祉，突出科研服务社会的宗旨。从长远来看，研究将提高公众意识，促进医疗资源的合理利用，为政策制定提供参考，构建高效的防治体系，具有深远的社会意义和实用价值。

原标题：《精确诊断和破解遗传骨病的方法：从基础研究到临床治疗｜《上海市科技奖》

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