礼来上涨了250%，新增减肥神药的魔力是什么？

最近，在“减肥神奇药”司美格鲁肽之后，一种新的降糖药“替尔泊肽”逐渐引起了公众的关注。据悉，这种新药减肥效果明显，临床研究表明，该药72周平均减肥48公斤。

在过去的几年里，司美格鲁肽非常受欢迎，这是马斯克减肥的秘密法宝。它也被英国前首相约翰逊和许多在各种社交媒体上“带货”的明星和网络名人列入紧缺药物名单。

但是新推出的“减肥神药”替尔泊肽，可能会改变这种状况。另一家药企巨头礼来是替尔泊肽的背后，与单靶点司美格鲁肽相比，礼来直接使用了更近一步的双靶点（GLP-1R/GIPR）。

加快替尔泊肽开发的决定也改变了礼来的命运。替尔泊肽可以治疗2型糖尿病版Mounjaro和减肥药版Zepbound在2022年和2023年在美国上市。去年，这两种产品共创造了营收超过50亿美元的药品司美格鲁肽，有望与竞争对手诺和诺德具有相似功效。成为历史上最畅销的药品之一。礼来的估值也随之飙升，接近8500亿美元，成为全球市值最高的药企。

一个月前，礼来中国宣布获得中国国家医药产品管理局的替尔泊肽注射剂（NMPA）允许，入华指日可待。在这篇文章中，我们将关注这个“新的减肥神药”，看看和司美格鲁肽相比效果如何。礼来今年上涨了150%，但如果从2023年开始计算，上涨了250%。礼来在替尔泊肽研发背后做了哪些改变？Enjoy：

谁减肥更强，司美格鲁肽和替尔泊肽？

替尔泊肽与司美格鲁肽等单靶点GLP-1激动剂相比，理论上可以更好地控制血糖和体重，同时激发GLP-1和GIP受体。通过临床试验，得出了目前GLP-1类药物非头对头临床疗效最佳的减肥数据。

替尔泊肽的双靶作用机理机理

据一项针对替尔泊肽的临床研究显示，不同剂量(5mg)、10mg、替尔泊肽15mg均可显著持续缓解肥胖病人体重，最高剂量组72周平均体重减轻48斤。这项研究是由耶鲁大学医学院的研究人员于2022年6月4日在《新英格兰医学杂志》上发表的。

但是根据司美格鲁肽，《新英格兰医学杂志》（NEJM）STEP已经公布 3a期临床试验结果显示，该项目涉及4500例无2型糖尿病肥胖或超重成人患者，68周内接受司美格鲁肽治疗的肥胖患者平均体重下降17%(16.8kg），试验表明安全，耐受性好。

更准确的对比当然是做两者的头对头临床试验。这一实验正在进行中，预计将于2024年底结束。

假如使用更加科学的说法，首先从靶点的角度来看，作为一个单靶点，司美格鲁肽是GLP-1，GLP-1是进食后由小肠分泌的神经内分泌激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素葡萄糖依赖性的作用，减缓胃排空，增加饱腹感，减少食物摄入。

另一方面，替尔泊肽的双靶点是添加GIP，GIP是由42个氨基酸组成的多肽，通过GIP受体（GIPR）GIPR是一种常见的表达方式，其表达位置包括但不限于胰腺、胃、骨、小肠、脂肪细胞、肺和中枢神经系统的多个区域。GIP在胰腺中最明显的作用是通过葡萄糖促进胰岛素分泌。同时，它还可以调节葡萄糖浓度。血糖不会降得太低。由于首先是高血糖，使用大剂量后可能会变成低血糖，但是GIP不会引起低血糖。

研究表明，GIP和GLP-1具有相互协同的作用，这使得双目替尔泊肽更加有效。

未来，以GLP-1为核心，将会出现各种变异。比如GLP-1也是如此。也许某个家庭是改变了第8位氨基酸，还是改变了第26位和第34位氨基酸，还是添加了一条蛋白链，不同组合的效果是不同的。以及礼来还在研究更新的三个目标，已经有了很好的临床数据。Retatrutide(雷塔鲁肽，或翻译成瑞他鲁肽)，三个目标是GLP-1/GIP/Glucagon。

其次，就副作用而言，替尔泊肽的主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻等。，类似于司美格鲁肽。但也有用户表示副作用比较严重，可能是因为替尔泊肽的起点剂量略大。

但是与过去减肥药相比，副作用更为严重，GLP-1类药物相对较小。比如曾经很流行的胃肠脂肪阻断剂，比如著名的奥利司他，通过抑制胃肠脂肪酶，可以阻止甘油三酯的分解，减少人体对食物中脂肪的吸收，直接排出体外。奥利司会给生活带来很多不便，因为如果脂肪不消化，甘油三酯会直接排出，而人体的括约肌无法控制这种油，所以会“无法控制的肛门排油”，所以需要放尿布，否则...

另外，神经类药物，通过刺激交感神经来抑制食欲，其副作用也很大。例如，由芬特明和芬氟拉明组成的减肥药“芬芬”一度风靡全球，直到近三分之一的人患上心脏瓣膜损伤，甚至有许多死亡案件，最终被责令退出市场。此外，安非拉酮是一种食欲抑制剂，它能使你产生饱腹感，控制你的食欲，但它也是一种控制精神的药物，具有依赖性。相比之下，GLP-一种“减肥神药”的副作用，可以说是十分“轻”。

GLP-1类药物减肥原理：GLP-1由回肠内的内分泌细胞产生，有利于控制食欲和饱腹感。司美格鲁肽可模仿 GLP-1 缓解胃排空的功效，通过中枢抑制食欲，降低血糖，达到显著的减肥效果。

礼来在R&D替尔泊肽的背后做了哪些改变？

为了成功地开发出一种革命性的药物，背后需要做出许多改变。

2017年，礼来正处于专利失败和药物研发失败的低谷。一种实验性阿尔茨海默病药物，三期实验失败，以及之前几种治疗心脏病、精神分裂症和抑郁症的实验性药物，在规模庞大、成本丰富的临床试验中不断触礁，给礼物带来了很大的打击。

接着，礼来将把未来的筹码，放在糖尿病的治疗上。一个世纪前，礼来从多伦多大学获得了专利许可，然后成为第一家销售胰岛素的公司。2017年，礼来开始在一个前景广阔的新类别中大量投资:胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA)，因为研究人员逐渐意识到，这种药物还可以通过抑制食欲来帮助我们减肥。

但是在那个时候，这是一个“先革命自己”的决定。由于替尔泊肽如果成功，它肯定会侵蚀礼来旗下另一种糖尿病药物Trulicity的市场份额，这种药物在当时的销量是相当可观的。

更为复杂的是，这也涉及到对整个公司战略的改变。过去，礼来专注于保护当前的药品特许经营权，这些权利可以给它带来巨大的利润。在专利保护期结束前，他试图扩大销售额，然后使用与迭代目标没有太大区别的新产品来进一步刺激销售。但是，如果你想创新，礼来需要放弃这些做法。

这种痛苦的礼物必须忍受，首席执行官戴文睿下定决心，这是一场不能输的比赛。因为竞争对手诺和诺德，他们已经抓住了机会。当时诺和诺德的糖尿病药物诺和泰(司美格鲁肽的药物名称)已经上市，正在进行其主要成分的减肥临床试验。如果司美格鲁肽取得巨大成功，而礼来手中只有旧药，后果会非常严重。

先发优势在美国药品领域至关重要。要理解这一点，我们必须简要地描述美国的药品政策。美国是世界上唯一一个自由定价药品的国家。制药公司的自由定价不受政府干预。目的是保护制药行业的创新。只有让创始人得到最大的奖励，才能有更好的人才发明药物。

但从患者的角度来看，美国独特的PBM药品福利管理机构已经成立，以避免创新药品价格过高，这是美国药品返利体系的核心环节。虽然药品定价仍然很高，但PBM通过与药厂协商确定药品定价和退款比例，这将在一定程度上降低患者和保险公司支付的实际金额。

例如，司美格鲁肽(降糖药Ozempic)和口服司美格鲁肽，根据KFF对司美格鲁肽和替尔泊肽的治疗费用，每月按疗程注入并维持。（Rybelsus）每月936美元，司美格鲁肽(减肥药Wegovy)每月1349美元，替尔泊肽(减肥药Wegovy)（Mounjaro）每月定价1023美元，在美国，两种药物(4种制剂)的价格明显高于其他国家，价格差异约为5~10倍。

虽然价格很高，但这四种核心GLP-1药品的返利率高达48-79%，这是与PBM谈判的结果。其中，礼来替尔泊肽的返利率最高，高达79%，主要是因为它比司美格鲁肽上市晚。适应症先布局糖尿病，再布局减肥，与许多糖尿病治疗药物形成残酷竞争。因此，市场被高价格但高返利率的策略占据。

相反，司美格鲁肽的Ozempic返利比例略低于替尔泊肽(69%)，因为它上市早，疗效好，已经完全抢占了市场份额。；与此同时，由于用药便利性大大提高，口服司美格鲁肽Rybelsus市场需求旺盛，返利率进一步下降(64%)，但仍将远高于减肥适应症制剂Wegovy(48%)。

为加快R&D速度，礼来放弃了一些常见的做法，比如等待几个委员会批准后再促进药物开发。在此之前，当礼来推广一种前景看好的备选药物时，每一个建议都必须接受一个又一个内部委员会的反复审批。每一步都要反复评估之前的决定。据礼来的一位R&D高管在接受WSJ采访时表示，这些委员会原本是为了保证审批过程的周密性，但现实中却成了一份复印件，挤出了那些大胆的想法。

而忽略了那些反对的声音，有人认为替尔泊肽会和一款已经很受欢迎的产品竞争，而这款产品利润丰厚，专利保护期还剩很多年。

最终，替尔泊肽比原计划早两年在药店上架。礼来CEO戴文睿甚至直言不讳地说：我非常肯定，从我职业生涯的后期开始，我再也不会研究比替尔泊肽更重要的药物了。，为此，我感到非常自豪。”

对替尔泊肽等药物而言，扩大适应症的过程，是一种药物获得更大发展空间的过程。一般来说，如果能把适应症从治疗糖尿病扩展到减肥，变成“减肥神奇药”，就意味着市场潜力大大扩大。诺和诺德和礼来都是围绕这个逻辑获得市值飙升的。为了让消费者在沃尔玛药店购买GLP-1药品，礼来甚至与沃尔玛洽谈。

“每次我们做一个项目，我们都会看到竞争对手做了什么，看谁做得最快，然后设定一个更快的目标。。在接受WSJ采访时，礼来首席科学和医疗官丹尼尔·斯科夫隆斯基说:“速度已经成为激励我们的头号因素，但很难做到这一点，因为它涉及到企业文化的转变。”

结语

诺和诺德在2021年与司美格鲁肽一起开始了GLP-1进入中国的第一枪。但是6月25日，诺和诺德刚刚被允许为超重和肥胖患者使用司美格鲁肽，并正式开始减肥适应症。

2023年，诺和诺德在中华区域的每周注射液销量翻了一番，达到6.98亿美元，在减肥适应症未被允许的情况下(政策上不能用这种药减肥)。获准减肥适应症后，我想会有更高的销量增长，这也让诺和诺德的股价再创新高。

到目前为止，司美格鲁肽已经更好地向市场讲述了一个如何用减肥药开启百亿市场的故事。

一个月前，礼来的替尔泊肽被批准上市，糖尿病适应症被批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖，减肥适应症仍在等待许可。这是诺和诺德司美格鲁肽走过的路。

估计很快，占据GLP-1市场份额约90%的两种“减肥神奇药”最终会在狭窄的道路上相遇。失去先发优势的替尔泊肽作为“升级版”减肥神奇药物，能否打破司美格鲁肽在中国市场的主导地位，还有待观察。

References

1、WSJ：The ‘King Kong’ of Weight-Loss Drugs Is Coming

2、WSJ：Lilly’s Weight-Loss Drug Is a Huge Hit. Its CEO Wants to Replace It ASAP.

3、中邮证券：GLP-RA开启了降血糖减肥治疗的新周期，创新推动了产业链高景气发展。

4、国海证券：减肥药深度报告：GLP-一是最热的目标，渗透率和适应症空间广阔。

5、TF证券：多肽药物和产业链－推陈出新，未来可期

6、民生证券：GLP－一是药品蓬勃发展，产业链机遇全景整理

本文来自微信微信官方账号“经纬创投”（ID：matrixpartnerschina），作者：经纬创投主页君，36氪经授权发布。

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