浙江大学团队首创“强化版”白血病治疗方案

04-30 07:11

原创不懈创新的浙江大学

白血病治疗中长期面临的难题是易复发、感染、长期存活率低。虽然随着医学的进步，白血病的治疗取得了突破，CAR-对于许多难以治愈的白血病患者来说，T细胞治疗和异基因造血干细胞移植是有希望的，但是问题还没有完全解决。在临床治疗中，一些接受CAR-T细胞治疗的病人仍然复发，移植物抗宿主病（GVHD）与异基因造血干细胞移植相关的并发症会导致死亡率上升。

如何把生命悬在第一线的病人拉回来？浙江大学医学院第一附属医院、良渚实验室黄河教授团队设计了全新的CAR-T细胞治疗序贯异基因造血干细胞移植一体化方案，将两种治疗方法联手，成功解决了传统治疗方法留下的诸多问题。

本研究结果于北京时间4月25日以“原创论文”为基础。（Original Article）新英格兰医学杂志在医学领域的顶级期刊上发表。胡永仙教授、张明明副主任医师、浙江大学博士生杨婷婷是浙江大学医学院第一附属医院、良渚实验室第一作者，黄河教授、胡永仙教授、王东睿研究员、上海雅科生物科技有限公司张鸿声教授是论文的共同通讯作者。

灵机一动把危机转化为转机

根据细胞来源，血液系统恶性疾病可分为三类:B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和髓系白血病。其中，T细胞和髓系肿瘤恶性程度更高，更容易复发和转移。目前商业化的CAR-T细胞治疗只针对B细胞恶性肿瘤。CD7表现在各种T细胞肿瘤和30%急性髓性白血病中，因此受到研究人员的高度重视。

急性髓性白血病细胞中CD7分子的高表现

在前期研究中，黄河教授团队开发了靶向CD7 CAR-T细胞，并通过临床研究验证其有显著疗效，但复发和感染的问题仍然存在。如果你想进一步提高患者的长期存活率，你必须采取新的措施。目前，医学界的一个想法是在CAR-T免疫疗法之后，桥接异基因造血干细胞移植巩固治疗。然而，在临床治疗中，这是困难的。

“移植的前提是体内几乎没有肿瘤细胞，还会破坏体内的造血和免疫系统。因此，传统的移植方案需要先进行清髓预处理化疗和移植物抗宿主性疾病。（GVHD）预防，使用的化疗和免疫抑制药有很大的毒性和副作用，同时可以清除体内的CAR-T细胞，影响抗肿瘤效果。”黄河说。

同时，这个过程也对患者的健康造成了很大的打击。就像长枪短枪轰鸣后，敌人被消灭，战场变成了废墟。许多终末期患者可能无法承受疾病。即使患者通过了大型化疗，后续的抗拒反应治疗也会降低免疫力，增加感染风险。

提出临床问题，立即跟进基础研究。团队中的两个团队思维一旦发生冲击，就提出了一个大胆的想法。

有的病人在CD7 CAR-T治疗后出现严重的全血细胞减少和骨髓抑制。骨髓抑制原本是一种副作用，但如果能巧妙利用，正好可以满足异基因造血干细胞移植的条件。“这样，我们就可以绕过清髓预处理和移植抗宿主病（GVHD）CAR-T免疫疗法与异基因造血干细胞移植的“无缝对接”是预防的中间环节。

实证分析临床疗效更好

因此，该团队设计了一种全新的CAR-T细胞治疗序贯异基因造血干细胞移植综合方案：CD7 CAR-患者体内T细胞迅速扩大，彻底清除多药耐药的白血病细胞；使用病人接受CD7 CAR-预防allo-HSCT大剂量清髓性预处理化疗，T细胞治疗后的骨髓抑制状态，异基因造血干细胞直接回输同一供应商的来源；CAR-T细胞的特点是清除CD7阳性正常T淋巴细胞，GVHDHD可以在一定程度上预防，无需免疫抑制剂；CD7在病人体内持续存在。 CAR-造血干细胞移植后免疫重建的T细胞和移植物抗白血病效应（GVL）共同预防白血病复发。该方案一步到位，不仅可以使CAR-T细胞持续发挥作用，而且可以减少化疗药物对身体的毒副作用。

CD7 CAR-新系统T序贯异基因造血干细胞移植系统

在随后的临床研究中，这个新方案取得了显著的效果。患者原有的全血细胞减少已经完全恢复，除了一例自身造血恢复外，其他可评估的患者已经完全嵌入供应商。随访患者一年长期存活率为68%，而拯救性化疗只有20%。同时，治疗后的患者不需要免疫抑制剂，allo-HSCT的感染率明显降低。

病人的疗效和长期生存

“不仅患者造血功能恢复良好，而且感染、复发、GVHD等常见并发症的发病率也明显下降。大量白血病患者可以应用这个方案，并从中受益。”黄河说。

来自绍兴的周大妈，今年68岁。白血病治疗后，她又复发了。她非常虚弱，无法进行常规移植。她已经准备放弃治疗。来杭州接受这套CAR-T细胞治疗序贯异基因造血干细胞移植一体化方案后，不仅恢复良好，而且不需要服用抗排斥药物，生活质量也有了很大的提高。出院后，她可以帮忙照顾孙子。

在临床治疗中取得突破性成果，回归基础研究，正所谓知其然知其原因。该团队对计划背后的机制进行了进一步的研究。CAR-T细胞可以在所有患者体内检测到。正是因为它们长期发挥作用，一直在努力清除CD7阳性肿瘤细胞，所以疾病得到了彻底的缓解。与此同时，长期保存的CAR-T细胞也清除了由造血干细胞分化而成的CD7阳性T细胞，从而控制了GVHD。一系列研究从内源机制上解释了这一集成方案的神秘之处，为今后更大规模的临床试验奠定了基础。

CD7在病人体内持续存在。 CAR-T细胞

国际首创专家们称之为“杭州计划”

团队首创的“强强联手”新方案，为不能接受传统异基因干细胞移植的白血病患者提供了全新的治疗选择，为更多终末期恶性血液病患者带来了新的希望，为医疗领域探索更高效的治疗方法开辟了新的道路。

由于其独特的设计和突破性的疗效，这一综合治疗体系也是2023年12月第65届美国血液学大会（ASH）在进行口头报告时，被国际专家称为“一石四鸟”的“杭州计划”：CAR-T细胞有针对性地去除肿瘤细胞；无需清髓预处理化疗；无需免疫抑制剂预防GVHD；CAR-T与GVL长期存续共同发挥预防肿瘤复发的作用。

Didier，法国马赛大学血液学研究所主任。 “研究成果为这一领域做出了重要贡献，因为这一计划为那些没有任何其他治疗选择的终末期患者提供了一种治愈策略，”Blaise教授在《新英格兰医学杂志》上发表了同期评论。

黄河表示，这一新成果也得益于团队之前的长期积累，以及从基础研究、临床转型到临床治疗的全链条突破，多专业交叉融合、紧密合作。“我们希望通过科学研究不断反馈临床研究，提出新的治疗机制和方法，给患者带来生命的希望。”

文字记者：吴雅兰

一些图片由研究组提供

视频制作：见习生王聘倩 | 高兴就好

今日编辑：浙江大学媒体中心学生记者团蔡申雪

负责任编辑：谭帅