申请甲磺酸帕拉德福韦片上市看看乙肝药物研发进展进展情况
乙型肝炎一直是全球公共卫生的主要问题之一。乙型肝炎病毒埋伏在人体内，相当“奸诈”，无法完全清除。它被比作“不定时炸弹”。如果不治疗，可能会从慢性乙型肝炎发展成终末期慢性肝炎，如肝硬化或肝细胞癌。
目前，全球近3亿慢性乙型肝炎携带者。近几十年来，乙型肝炎疫苗的全面推广和抗HBV药物的不断研发，使得乙型肝炎的防治取得了长足的进步。
1
申请上市的甲磺酸帕拉德福韦片
五月十六日，CDE网站宣布，新通药品申报甲磺酸帕拉德福韦片上市申请已被CDE接受。
甲磺酸帕拉德福韦片是新通药品肝病领域的核心产品，但并不是“自己”的。2011年，新通药品与凯华药品研究有限公司(以下简称“凯华”)合作开展甲磺酸帕拉德福韦片研究；2015年，新通药品通过收购凯华获得了甲磺酸帕拉德福韦片和HepDirect技术的专利。
值得一提的是，新通药品甲磺酸帕拉德福韦片是一种肝靶向核苷(酸)类药物，用于治疗慢性乙肝。中国有四种一线核苷(酸)药物获准上市，分别是葛兰素史克的富马酸替诺福韦二吡酯片、吉利德的丙酚替诺福韦片、百时美施贵宝的恩替卡韦片、豪森制药的艾米替诺福韦片。
甲磺酸帕拉德福韦片与已批准的四种一线核苷(酸)药物的主要区别在于，甲磺酸帕拉德福韦片在已完成的I期、II期和II期临床试验的核心临床阶段的数据显示，它抑制了乙肝病毒的DNA复制率和乙肝e抗原。（HBeAg）与当前一线用药头对头相比，转阴率、肝功复常率等疗效指标疗效相当。
在有效性方面，丙酚替诺福韦片和艾米替诺福韦片的直观数据低于富马酸替诺福韦二吡呋酯片，而甲磺酸帕拉德福韦片的指标数据优于富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
在安全性方面，甲磺酸帕拉德福韦片也有突出的优势，患者耐受性好，与实验药物相关的不良反应明显低于富马酸替诺福韦二吡呋酯片。此外，甲磺酸帕拉德福韦片在肾脏和骨骼方面更安全，对血脂的影响更低，长期用药心脑血管疾病的隐患更小。
如果甲磺酸帕拉德福韦片成功获准，将成为继2021年6月豪森药业艾米替诺福韦片之后的又一国内自主研发的乙肝核苷(酸)药物，也将成为中国第五药物。
新通药品“押宝”乙肝市场，从核苷(酸)类药物为“主要武器”，赢得了相当大的胜利。从甲磺酸帕拉德福韦片的亮眼测试数据来看，新通药品不可能击败其他乙肝核苷(酸)类药物跑道的竞争对手称王。
2
抗乙型肝炎病毒药物分类
乙型肝炎是真正的（HBV）在用药市场上，除了已上市的核苷(酸)类药物外，其它靶点或系统的抗乙肝病毒药物也是引人注目的。
乙型肝炎病毒的发病机制是病毒通过蛋白质多糖、盐酸乙酰肝素等受体粘附在肝细胞表面，然后通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，引导细胞内吞病毒。通过细胞DNA复制机制，将病毒基因组的rcDNA释放到细胞核中，转化为共价闭合环形DNA。（cccDNA）。由于CCCDNA稳定性高，在细胞核内可维持近几年，从而导致病情复发，即使治疗后仍会不定期反弹，成为乙型肝炎无法治愈的主要原因。
HBV病毒通道
乙型肝炎病毒不直接杀死肝细胞，其免疫反应是肝细胞损伤和炎症的主要机制，反复发炎是慢性乙型肝炎患者肝硬化甚至肝癌进展的关键因素。
在乙肝治疗方面，NAs核苷类药物(恩替卡韦、替诺福韦等。)目前市场上常见的乙肝需要终身服用，只能抑制乙肝病毒的DNA复制，缓解炎症，但很难彻底清除肝细胞中的cccDNA。然后，许多制药公司寻找临床治疗方法，试图揭开乙肝无法完全治愈的神秘面纱。
慢性乙型肝炎的治愈包括：完全治愈和临床治愈。在这些疾病中，完全治愈(又称“病毒学治愈”)，即血清HBsAg无法检测到。、肝脏和血清HBV 清除(包括肝脏ccDNA和整合HBV) DNA）、由于cccDNA长期稳定存在，目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，血清抗-HBc抗体持续阳性，因此感觉很难完全治愈。
临床疗法(又称“功能性疗法或免疫疗法”)，即在完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV无法持续检测。 DNA，HBeAg转阴，CCCDNA残留可持续存在，肝炎减轻，肝组织病理改善，终末期肝病发病率明显下降。
临床治愈是慢性乙肝治疗的理想目标。目前有机会实现抗病毒药物的联合治疗，为了探索临床治愈的可能性，出现了越来越多的新型乙肝药物。然而，道路又阻又长。对于制药公司来说，新型乙肝药物的研发之路既有挑战性，也有机会共存。
乙型肝炎新药的研发策略主要针对两个目标，一是针对HBV生命周期，包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰、HBsAg抑制剂和cccDNA抑制剂，但是针对病毒的新药很难控制HBV的复制和清除，而且停药后容易复发；二是针对宿主免疫系统的药物，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、HBV特异性免疫重建等。
所以针对病毒和宿主联合用药成为药企探索抗HBV病毒药物的研究方向。
3
抗乙肝病毒药物研发现状
中国大约有8000万人感染了HBV，这是世界上乙肝病毒感染最多的国家。慢性乙肝是导致肝癌死亡的主要因素。由于存量患者数量巨大，乙肝肝硬化和肝癌死亡率仍处于较高水平，尤其是肝癌死亡率仍在逐年上升，因此乙肝药物的研发将成为下一个出路。
2021年国内病毒性肝炎病因分类
根据弗若斯特沙利文提供的数据，目前主流药物核苷(酸)约占乙肝抗病毒药物市场的80%，但除核苷(酸)药物外，乙肝新药的研发也在如火如荼地进行。
目前，世界范围内有100多种乙肝药物正在研究中，进入II期临床的药物不多，不到3%，约30%处于临床II期研究阶段，大部分处于临床II期和临床前阶段。
全球乙型肝炎新药研发汇总
近几年来，在国际乙肝新药研发中，小核酸干扰素（RNAi）反义寡核苷酸ASO已成为R&D最热门的跑道，包括siRNA和ASO。
RNAi研发现状受全球乙肝小核酸影响。
GSK3228366由葛兰素和Ionis联合开发。(Bepirovirsen)，根据2022年6月公布的数据，反义寡核苷酸药物具有治愈乙肝的功能潜力，目前已达到III期临床，有望成为世界上第一个撞线的ASO。
强生旗下的两种1类乙肝新药JNJ-6379片和JNJ-3989注射液布局siRNA，两种药物均在2021年7月被CDE列为突破性治疗类型，其中JNJ-3989属于RNA干扰疗法，在2022年APASL会议上，NJ-3989数据显示与NA药物合用，目前正处于临床II期，可降低HBsAg抗原，且患者耐受性好。
VIR-2218由Vir和Alnylam联合开发，腾盛博药获得了中国区的权益，同时也是siRNA的快速发展，VIR-2218减少HBsAg的效果更好，持续时间更长。治疗过程中没有严重的不良反应，成为隐性功能性治愈乙肝药物，目前也处于临床II期。
另外，小核酸的影响（RNAi）还有Arbutus的AB-729进入临床II期，罗氏和Dicerna联合开发的DCR-HBVS处于临床II期等等，总之，制药公司的研发情绪高涨。
我国制药公司也采取了TLR-7/8激动剂等多种技术靶点布局方法，PD-R&DL1抑制剂、单抗、HBV外壳研发抑制剂等，呈现R&D管道多点开花。
其中，布局外壳抑制剂CAMs的公司最多，东阳光药业的GLS4是外壳抑制剂CAMs，进步最快。目前已进入临床II期，也是世界上第一家进入临床II期的外壳抑制剂，包括恒瑞药业、齐鲁药业、科伦药业等。
PD-L1(ASC22)是由康宁杰瑞联合开发的，目前处于PD-L1抑制剂赛道上的复宏汉霖，在治疗IIb阶段，同样处于PD-L1抑制剂赛道上的复宏汉霖，进展略逊于康宁杰瑞，但也进入了临床II期。
我国乙肝药物研究状态
在广生堂开发HBsAg抑制剂。 GST-HG131和 GST-HG121和爱科百发AK0706，目前仍处于临床I期。另外，舒泰神、挚盟药业等都有乙肝治疗产品的布局。
然而，未来乙肝治愈药物必须是靶向HBV生命周期和靶向宿主免疫系统的药物联合治疗，如抑制HBV病毒的复制。NAs是关键药物，可以更好地控制病毒，如衣壳抑制剂和进入抑制剂。在此基础上，减少病毒抗原，例如选择siRNA。、反义RNA、HBsAg抑制剂，FXR激动剂等。当前，世界范围内正在积极开展药物联合治疗研究，目前世界范围内开发的乙型肝炎临床治疗方案多为多靶点联合治疗。
乙型肝炎新药联合研究状况
例如，新通医药还计划在2024年推出XTYW001(抗乙肝病毒外壳蛋白抑制剂)和甲磺酸帕拉德福韦片联合用药，希望实现乙肝的临床治愈。
结 语
目前正在开发许多以临床治愈为目标的药物。相信经过不断的探索，未来慢性乙肝的治疗有望从一些“可控”进入一个全面的“治愈”时代。
参考资料：
1、快递！2023年5月16日，新通药品抗乙肝一类药品申请上市观澜，
2、2022年12月6日，“全球肝炎药物研发进展，乙肝药物成为下一个风口”凯莱英
3、2023年5月17日，谢青教授：慢乙肝研究药物-进展与挑战雨露肝霖，
4、2023年2月23日，华安证券“乙肝治愈新希望频发，新疗法进展与海外比肩”
乙型肝炎一直是全球公共卫生的主要问题之一。乙型肝炎病毒埋伏在人体内，相当“奸诈”，无法完全清除。它被比作“不定时炸弹”。如果不治疗，可能会从慢性乙型肝炎发展成终末期慢性肝炎，如肝硬化或肝细胞癌。
目前，全球近3亿慢性乙型肝炎携带者。近几十年来，乙型肝炎疫苗的全面推广和抗HBV药物的不断研发，使得乙型肝炎的防治取得了长足的进步。
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申请上市的甲磺酸帕拉德福韦片
五月十六日，CDE网站宣布，新通药品申报甲磺酸帕拉德福韦片上市申请已被CDE接受。
甲磺酸帕拉德福韦片是新通药品肝病领域的核心产品，但并不是“自己”的。2011年，新通药品与凯华药品研究有限公司(以下简称“凯华”)合作开展甲磺酸帕拉德福韦片研究；2015年，新通药品通过收购凯华获得了甲磺酸帕拉德福韦片和HepDirect技术的专利。
值得一提的是，新通药品甲磺酸帕拉德福韦片是一种肝靶向核苷(酸)类药物，用于治疗慢性乙肝。中国有四种一线核苷(酸)药物获准上市，分别是葛兰素史克的富马酸替诺福韦二吡酯片、吉利德的丙酚替诺福韦片、百时美施贵宝的恩替卡韦片、豪森制药的艾米替诺福韦片。
甲磺酸帕拉德福韦片与已批准的四种一线核苷(酸)药物的主要区别在于，甲磺酸帕拉德福韦片在已完成的I期、II期和II期临床试验的核心临床阶段的数据显示，它抑制了乙肝病毒的DNA复制率和乙肝e抗原。（HBeAg）与当前一线用药头对头相比，转阴率、肝功复常率等疗效指标疗效相当。
在有效性方面，丙酚替诺福韦片和艾米替诺福韦片的直观数据低于富马酸替诺福韦二吡呋酯片，而甲磺酸帕拉德福韦片的指标数据优于富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
在安全性方面，甲磺酸帕拉德福韦片也有突出的优势，患者耐受性好，与实验药物相关的不良反应明显低于富马酸替诺福韦二吡呋酯片。此外，甲磺酸帕拉德福韦片在肾脏和骨骼方面更安全，对血脂的影响更低，长期用药心脑血管疾病的隐患更小。
如果甲磺酸帕拉德福韦片成功获准，将成为继2021年6月豪森药业艾米替诺福韦片之后的又一国内自主研发的乙肝核苷(酸)药物，也将成为中国第五药物。
新通药品“押宝”乙肝市场，从核苷(酸)类药物为“主要武器”，赢得了相当大的胜利。从甲磺酸帕拉德福韦片的亮眼测试数据来看，新通药品不可能击败其他乙肝核苷(酸)类药物跑道的竞争对手称王。
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抗乙型肝炎病毒药物分类
乙型肝炎是真正的（HBV）在用药市场上，除了已上市的核苷(酸)类药物外，其它靶点或系统的抗乙肝病毒药物也是引人注目的。
乙型肝炎病毒的发病机制是病毒通过蛋白质多糖、盐酸乙酰肝素等受体粘附在肝细胞表面，然后通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，引导细胞内吞病毒。通过细胞DNA复制机制，将病毒基因组的rcDNA释放到细胞核中，转化为共价闭合环形DNA。（cccDNA）。由于CCCDNA稳定性高，在细胞核内可维持近几年，从而导致病情复发，即使治疗后仍会不定期反弹，成为乙型肝炎无法治愈的主要原因。
HBV病毒通道
乙型肝炎病毒不直接杀死肝细胞，其免疫反应是肝细胞损伤和炎症的主要机制，反复发炎是慢性乙型肝炎患者肝硬化甚至肝癌进展的关键因素。
在乙肝治疗方面，NAs核苷类药物(恩替卡韦、替诺福韦等。)目前市场上常见的乙肝需要终身服用，只能抑制乙肝病毒的DNA复制，缓解炎症，但很难彻底清除肝细胞中的cccDNA。然后，许多制药公司寻找临床治疗方法，试图揭开乙肝无法完全治愈的神秘面纱。
慢性乙型肝炎的治愈包括：完全治愈和临床治愈。在这些疾病中，完全治愈(又称“病毒学治愈”)，即血清HBsAg无法检测到。、肝脏和血清HBV 清除(包括肝脏ccDNA和整合HBV) DNA）、由于cccDNA长期稳定存在，目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，血清抗-HBc抗体持续阳性，因此感觉很难完全治愈。
临床疗法(又称“功能性疗法或免疫疗法”)，即在完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV无法持续检测。 DNA，HBeAg转阴，CCCDNA残留可持续存在，肝炎减轻，肝组织病理改善，终末期肝病发病率明显下降。
临床治愈是慢性乙肝治疗的理想目标。目前有机会实现抗病毒药物的联合治疗，为了探索临床治愈的可能性，出现了越来越多的新型乙肝药物。然而，道路又阻又长。对于制药公司来说，新型乙肝药物的研发之路既有挑战性，也有机会共存。
乙型肝炎新药的研发策略主要针对两个目标，一是针对HBV生命周期，包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰、HBsAg抑制剂和cccDNA抑制剂，但是针对病毒的新药很难控制HBV的复制和清除，而且停药后容易复发；二是针对宿主免疫系统的药物，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、HBV特异性免疫重建等。
所以针对病毒和宿主联合用药成为药企探索抗HBV病毒药物的研究方向。
3
抗乙肝病毒药物研发现状
中国大约有8000万人感染了HBV，这是世界上乙肝病毒感染最多的国家。慢性乙肝是导致肝癌死亡的主要因素。由于存量患者数量巨大，乙肝肝硬化和肝癌死亡率仍处于较高水平，尤其是肝癌死亡率仍在逐年上升，因此乙肝药物的研发将成为下一个出路。
2021年国内病毒性肝炎病因分类
根据弗若斯特沙利文提供的数据，目前主流药物核苷(酸)约占乙肝抗病毒药物市场的80%，但除核苷(酸)药物外，乙肝新药的研发也在如火如荼地进行。
目前，世界范围内有100多种乙肝药物正在研究中，进入II期临床的药物不多，不到3%，约30%处于临床II期研究阶段，大部分处于临床II期和临床前阶段。
全球乙型肝炎新药研发汇总
近几年来，在国际乙肝新药研发中，小核酸干扰素（RNAi）反义寡核苷酸ASO已成为R&D最热门的跑道，包括siRNA和ASO。
RNAi研发现状受全球乙肝小核酸影响。
GSK3228366由葛兰素和Ionis联合开发。(Bepirovirsen)，根据2022年6月公布的数据，反义寡核苷酸药物具有治愈乙肝的功能潜力，目前已达到III期临床，有望成为世界上第一个撞线的ASO。
强生旗下的两种1类乙肝新药JNJ-6379片和JNJ-3989注射液布局siRNA，两种药物均在2021年7月被CDE列为突破性治疗类型，其中JNJ-3989属于RNA干扰疗法，在2022年APASL会议上，NJ-3989数据显示与NA药物合用，目前正处于临床II期，可降低HBsAg抗原，且患者耐受性好。
VIR-2218由Vir和Alnylam联合开发，腾盛博药获得了中国区的权益，同时也是siRNA的快速发展，VIR-2218减少HBsAg的效果更好，持续时间更长。治疗过程中没有严重的不良反应，成为隐性功能性治愈乙肝药物，目前也处于临床II期。
另外，小核酸的影响（RNAi）还有Arbutus的AB-729进入临床II期，罗氏和Dicerna联合开发的DCR-HBVS处于临床II期等等，总之，制药公司的研发情绪高涨。
我国制药公司也采取了TLR-7/8激动剂等多种技术靶点布局方法，PD-R&DL1抑制剂、单抗、HBV外壳研发抑制剂等，呈现R&D管道多点开花。
其中，布局外壳抑制剂CAMs的公司最多，东阳光药业的GLS4是外壳抑制剂CAMs，进步最快。目前已进入临床II期，也是世界上第一家进入临床II期的外壳抑制剂，包括恒瑞药业、齐鲁药业、科伦药业等。
PD-L1(ASC22)是由康宁杰瑞联合开发的，目前处于PD-L1抑制剂赛道上的复宏汉霖，在治疗IIb阶段，同样处于PD-L1抑制剂赛道上的复宏汉霖，进展略逊于康宁杰瑞，但也进入了临床II期。
我国乙肝药物研究状态
在广生堂开发HBsAg抑制剂。 GST-HG131和 GST-HG121和爱科百发AK0706，目前仍处于临床I期。另外，舒泰神、挚盟药业等都有乙肝治疗产品的布局。
然而，未来乙肝治愈药物必须是靶向HBV生命周期和靶向宿主免疫系统的药物联合治疗，如抑制HBV病毒的复制。NAs是关键药物，可以更好地控制病毒，如衣壳抑制剂和进入抑制剂。在此基础上，减少病毒抗原，例如选择siRNA。、反义RNA、HBsAg抑制剂，FXR激动剂等。当前，世界范围内正在积极开展药物联合治疗研究，目前世界范围内开发的乙型肝炎临床治疗方案多为多靶点联合治疗。
乙型肝炎新药联合研究状况
例如，新通医药还计划在2024年推出XTYW001(抗乙肝病毒外壳蛋白抑制剂)和甲磺酸帕拉德福韦片联合用药，希望实现乙肝的临床治愈。
结 语
目前正在开发许多以临床治愈为目标的药物。相信经过不断的探索，未来慢性乙肝的治疗有望从一些“可控”进入一个全面的“治愈”时代。
参考资料：
1、快递！2023年5月16日，新通药品抗乙肝一类药品申请上市观澜，
2、2022年12月6日，“全球肝炎药物研发进展，乙肝药物成为下一个风口”凯莱英
3、2023年5月17日，谢青教授：慢乙肝研究药物-进展与挑战雨露肝霖，
4、2023年2月23日，华安证券“乙肝治愈新希望频发，新疗法进展与海外比肩”
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