近40亿美金的赌局，揭秘2022十大License in
资本寒冬之下，国内药企跨境License in也受到了一定影响。
根据美柏资本统计，今年前十个月，国内药企跨境License in数量为58起，较去年同期下降近50%。
不仅数量下降，License in总金额也有所下滑。2021年，入围“跨境License In交易TOP 10”的门槛是4.21亿美金；2022年，这一数字变成了1.61亿美金。
去年，累计出现两笔超10亿美金License in，而今年最高纪录不过9.3亿美金。很显然，国内药企的License in更加谨慎了。
当然，谨慎归谨慎。2022“跨境License In交易TOP 10”，总金额依然达到近40亿美金。
这其中，谁将成为幸运儿呢？
01 中国生物制药LAG-3/PD-L1双抗，1.61亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第十位的是中国生物制药。
6月23日，中国生物制药斥资1.61亿美元收购F-star。F-star的管线中临床进度最为靠前的产品是一款LAG-3/PD-L1双抗。
对于PD-1和LAG-3这个组合，相信大部分人已经不陌生了。
今年3月份，百时美施贵宝的PD-1+LAG-3联合疗法获批上市，让LAG-3成了免疫抑制剂领域的“新秀”。
围绕着LAG-3的研发也随之火了起来，国内外不少药企纷纷将LAG-3与PD-1联合疗法提上日程。
从理论上来说，LAG-3/PD-1双抗相比联合疗法能够激发更强的T细胞活化，并且拥有克服PD-1耐药性的潜力。
在这一背景下，中国生物制药开启“买买买”模式也情有可原。那么，中国生物制药能够成功吗？
02 翰森制药TU2670，1.7亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第九位的是翰森制药。
8月8日，翰森制药宣布与韩国biotech TiumBio达成合作协议，获得后者在研药物TU2670中国地区商业化权益。
根据协议，翰森制药需要支付450万美元首付款、150万美元技术转让费，以及最高1.64亿美金的里程碑款。
那么，TU2670什么来头？
TU2670是一种口服非肽类GnRH受体拮抗剂，通过与垂体GnRH受体结合，抑制黄体生成素和卵泡刺激素的分泌，降低人体雌激素水平，从而治疗雌激素依赖的相关疾病，包括子宫内膜异位症和子宫肌瘤。
子宫内膜异位症和子宫肌瘤是女性常见的疾病，前者会导致痛经、不孕症等，后者虽是良性肿瘤但可诱发异常子宫出血等疾病。
当前，两类疾病的非手术治疗手段有限。TU2670作为一个潜在的非手术解决方案，收获近1.64亿美金潜在里程碑款，或许也不会让人感到意外。
03 复宏汉霖双功能唾液酸酶融合蛋白，1.97亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第八位的是复宏汉霖。
对外授权生物类似药的同时，复宏汉霖也在引进创新药。
6月28日，复宏汉霖与Palleon签订合作协议，引进Palleon公司的两款唾液酸酶双功能融合蛋白。根据协议，复宏汉霖支付首付款，及可达1.965 亿美元的里程碑付款。
高达近两亿美金潜在里程碑款的合作中，一款产品处于待定状态，已经明确的是双功能HER2-唾液酸酶融合蛋白。
双功能HER2-唾液酸酶融合蛋白是Palleon研发管线中，进度最快的产品之一，即将进入临床试验支持性研究。
临床前研究显示，该产品在表达唾液酸聚糖的HER2低表达和HER2高表达肿瘤中均显示出治疗潜力。
一直以来，HER2都是乳腺癌领域的重要治疗靶点，且重磅炸弹频出，比如当前雄霸天下的HER-2 ADC。
如果双功能HER2-唾液酸酶融合蛋白能够脱颖而出，必然对得起1.965 亿美元里程碑款。
04 云顶新耀EDDC-2214，2.14亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第七位的是云顶新耀。
在新冠防治领域成为热点的情况下，云顶新耀引进丝毫不手软。在重金引进mRNA疫苗之后，云顶新耀又布局了新冠口服药赛道。
1月14日，云顶新耀宣布，获得新加坡实验药物研发中心的一组3CL蛋白酶抑制剂全球权益。
根据协议，云顶新耀需要支付250万美元预付款，至多1.07亿美元的潜在开发里程碑款及1500万美元-1.05亿美元的潜在销售里程碑款，总价额超2.14亿美金。
也可以理解，放眼全球，当前最能打的新冠口服药当属辉瑞的Paxlovid。而Paxlovid恰好是由3CL蛋白酶抑制剂组成的复方制剂。
在这一背景下，3CL蛋白酶抑制剂难免成为风口，涌入众多选手。那么，通过引进入局口服药领域的云顶新耀，有胜算吗？
05 翰森药业NKT2152，2.18亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第六位的是翰森制药。
5月2日，翰森制药与NiKang达成战略合作协议，引进后者核心产品NKT2152的中国地区商业化权益。
根据协议，翰森制药需要支付1500万美元首付款，以及最多2.03亿美元的里程碑款。
NKT2152属HIF2α小分子抑制剂。
HIF，即缺氧诱导因子，是肾细胞癌的关键致癌驱动因子，而VHL是一种肿瘤抑制蛋白，当肿瘤抑制蛋白VHL失活时，HIF-2α蛋白在癌细胞内积累，发出缺氧这一错误信号，激活血管的形成，刺激肿瘤的生长。
HIF2α小分子抑制剂通过阻断HIF-2α和 HIF-1β的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。
值得注意的是，在生物医药领域，关于HIF-2α抑制剂的收购案例并不少见。
2019年5月，默沙东以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项，收购了Petolon公司的HIF-2α抑制剂Belzutifan，目前该产品已经获批上市。
当前，NKT2152正在进行Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展试验。有大手笔交易在前，NKT2152一旦临床成功，翰森制药或许也能大赚一笔。
06 优锐医药RSV疫苗，2.24亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第五位的是优锐医药。
3月21日，优锐医药与Bavarian Nordic达成协议，获得后者RSV疫苗MVA-BN RSV中国、韩国等东南亚地区的商业化权益。
根据协议，优锐医药需要支付1250万美元，和最高达2.125亿美元的里程碑款。
RSV疫苗价格不菲也可以理解。
RSV，即呼吸道合胞病毒，这是一种十分“狡猾”的病毒，专挑“软柿子”捏。一般身强体壮的年轻人感染了RSV，也就是个头疼脑热的感冒症状。
但对婴幼儿、老年人这些弱势群体来说，RSV病毒的威胁可以说是致命的。WHO估计每年全球有6400万儿童感染RSV，其中16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。
更要命的是，目前对于RSV病毒只有一款帕利珠单抗获批上市，但其价格昂贵，接种程序复杂。因而，一款预防RSV病毒的疫苗，成了众望所归；SVB Leerink分析师估计，全球RSV疫苗市场至少达100亿美元。
也正因此，RSV疫苗备受市场期待。如今，辉瑞和GSK的两款RSV疫苗已经率先脱颖而出，优锐医药能否跟上？
07 中国生物制药lanifibranor，3亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第四位的是中国生物制药。
9月21日，中国生物制药子公司正大天晴与Inventiva达成协议，获得后者核心管线lanifibranor中国地区商业化权益。
根据协议，正大天晴需要支付1200美元预付款，以及最高2.9亿美元里程碑款。
lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，对三种PPAR（α/γ/δ）都有中等激动活性。目前，Inventiva正在开发非酒精性脂肪性肝炎和其他潜在的代谢疾病适应症
中国生物制药引入lanifibranor，核心是看中其治疗非酒精性脂肪性肝炎的潜力。根据去年发表的2期临床数据，lanifibranor展现了不错的潜力。如今，该产品正处于3期临床阶段。
下半年，随着Oramed和Akero等公司，陆续公布了最新研究数据，NASH市场又变得热闹起来。
那么，中国生物制药能成功刮到彩票吗？
08 剂泰医药pan-RAF，4.82亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第三位的是剂泰医药。
9月13日，剂泰医药与韩国Voronoi达成合作协议，获得后者的泛RAF抑制剂项目的全球开发和商业化。
根据协议条款，剂泰医药需要支付170万美元的预付款，和最高4.805亿美元的里程碑款。
BRAF是一种参与癌细胞生长的蛋白激酶，BRAF突变是肿瘤细胞中最常见突变基因，在所有人体肿瘤中突变率大约为8%。
目前，已经有多款BRAF V600E抑制剂获批上市，但仅针对约45%的BRAF突变群体。Voronoi的泛RAF抑制剂的看点，在于能够针对更多（55%）患者群体。
如果Voronoi能够成功设计出成功的分子，剂泰医药无疑有望大赚一笔。不过，韩国公司向来天坑不少，你看好Voronoi吗？
09 华东医药Arcalyst、Mavrilimumab，6.6亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第二位的是华东医药。
2月23日，华东医药宣布，子公司中美华东获得Kiniksa公司Arcalyst及Mavrilimumab两款产品，在中国、韩国、澳大利亚等24个国家地区的商业化权益。
根据协议，中美华东需要支付2200万美元首付款，最高不超过6.4亿美元的里程碑款。华东医药出手引进的2款产品，有什么特别之处？
Arcalyst是重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导。
2021年3月，Arcalyst获得FDA批准，用于治疗复发性心包炎，是FDA批准的第一款也是唯一一款适用于12岁及以上人群的治疗复发性心包炎药物。
Mavrilimumab则是一款靶向粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体α（GM-CSFRα）的单抗。当前，Kiniksa正在准备开展Mavrilimumab用于GM-CSF相关的心血管疾病的海外Ⅱ期临床试验。
华东医药称，引进两款产品的目的在于，开拓自身免疫及罕见病用药市场。那么，华东医药能否如愿？
10 华东医药HDP-101、HDP-103，9.3亿美金
位居“跨境License In交易TOP 10”第一位的，又是华东医药。
2月27日，华东医药宣布与Heidelberg签署股权投资协议以及产品独家许可协议，华东医药获得HDP-101、和HDP-103的在20个亚洲国家的独家许可，合作金额最高可达9.3亿美元。
不过，目前来看，该合作或许已经充满变数。
HDP-101是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物。目前，该产品正在开展该产品用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的海外I/IIa期临床试验。
该产品的尴尬之处有两点：其一，赛道先驱GSK已经折戟，在产品获批后又被撤销上市资格；其二，BCMA 双抗强势登场，对ADC技术路线带来挑战。
HDP-103则是一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的ADC药物。目前，PSMA ADC尚未有产品获批，不过Ambrx等公司处于领先身为。
那么，2022年License-in之最，结局将会如何？
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